随着中国生物制药业的发展，越来越多的药企正在积极寻求出海的航道，通过打开新兴市场之门，来突破药品商业化的瓶颈。然而，梦想的丰满有时代替不了现实的骨感，目前真正具备在国际市场立足能力的药物不多。药物研发要从中国创新的水平走向国际创新的水平，可谓任重而道远，创新思路的改变、创新能力的提升、以及创新科技的孵化，都需要大家不断付出巨大的努力，并给予足够的耐心。每一家制药企业，在取得海外成功的过程之中，都必然要经历众多考验。
如何制定国际化的研发路线，才能脱颖而出、成功出海呢？就此问题， 拓创生物创始人/首席执行官Mann Fung博士从多个国际研发的失败案例中总结出一些经验，供大家参考。
01 临床失败对于一家制药企业而言，除了科研受挫和巨额成本打水漂外，还有哪些重要的负面影响？
耗资巨大的药物3期临床失败或未能获FDA审批上市，不仅意味着该药可能寿终正寝，甚至对整个公司都可能有致命性的打击。最近就有几个行业内耳熟能详的案例，比如FibroGen公司治疗慢性肾病所引发贫血症的Roxadustat没有获得FDA审批，公司股价便应声跌落了64%；Rafael公司一款治疗胰腺癌和AML的药物相继未能达到三期临床试验的终点，估值立马就斩掉78%。此外，临床失败也可能直接导致公司的大规模裁员，例如Beyond Spring（万春医药）公司plinabulin (普那布林)的CIN适应症没有通过FDA的审批，公司不得不迅速在美国裁员34%。不过这类失败不仅仅只发生在小公司身上，大药企也不时铩羽而归。今年初，辉瑞和默沙东分别有新药未能获得FDA审批，同样造成了股价的小跌。总体而言，任何重大的临床后期试验失败、或者未能被FDA审批上市，都将直接导致公司股价下跌、大量裁员、以及重大的财务损失，所以不得不谨慎。 通过对欧美一些临床失败案例的回归性分析，我们也许能找到某些提升成功率的策略。实际上，诞生于实验室的大部分药物，疗效和毒副作用很多都无法被充分验证，药物审评机构甚至也不会收到关于它们的新药临床申请。即使被推到了临床阶段的药物，很多也将面临失败。大多数失败的原因，都深藏在药理和药效的复杂机制之中，我们人类目前还不具备成熟的科学路径来完美解释和揭秘。
然而，若干部分新药的研发失败，却是由于临床方案在设计与执行方面的失误所造成的。这或许正是我们可以努力的方向，从而趋吉避凶，避免掉进其他公司曾经跌入的深坑。总体而言，从这里出发，或许是提升药物国际化能力的一个好的开始。
03 临床成功率的高与低，有相应的参考数据来佐证吗？
这类的统计研究非常多，在文献和网络上比比皆是。其中，Paraxel公司前几年曾发布过一些参考数据。其中的数据显示：一期临床的成功率约为2/3, 二期为1/3，三期也为2/3。当3期临床成功后，NDA/BLA 申请最终获批上市的成功率则可达9成。从中可以看出，最容易失败的是二期临床，而全流程都能走完，总体的成功率约在1-2 成左右。
此外，这些数据也将肿瘤药物和非肿瘤药物做了对比，非肿瘤药物似乎更加容易获得成功。对于小分子药物和大分子抗体药物而言，抗体药物的成功率似乎也较高一些。
当然，这些数据都是数年前的分析结果，它们在近年内又有所变化，但大体的趋势依然是一致的，即早期临床的成功率较高，后期临床的成功率相对较低。
04 成功通过了二期临床的药物，临床三期依然会失败？
FDA曾于2017年发表过一个回归性分析，发现多个二期临床成功的药物，在三期临床依然失败。根据该分析报告显示，22款药物、疫苗、医疗器械在二期临床中均显示出了积极的结果，却在其后的三期临床中纷纷遭遇了滑铁卢。其中一些二期临床的规模还相当大，甚至已有其它适应症成功获批，但其三期临床依然铩羽而归。
两大明显的失败之处在于：1）短期的治疗效果在长期的临床试验中无法获得证实；2）短期中看不到的毒副作用，却会在长期的临床试验中显现出来。总体而言，在这22款新医疗产品中，14款的三期没有跑出二期疗效，1款的毒副作用更加明显，7款的疗效与毒副作用均不达标。而其中2款，患者的病情在用药后不未见好转，反而更加严重。这些案例证实了三期临床的必要性，同时也提供了一定的信息资源，以提升三期临床的成功性。具体信息参见下表：FDA的审批案例显示，22款医疗产品的3期临床和2期临床有着不一致的试验结果在Paraxel公司发布的另一份报告中，也总结了三期临床没有跑出二期临床积极性疗效数据的38款药物，里面的一些数据也非常有意思：失败最多的是肿瘤药物，一共有18款药物，每款药物的平均入组人数约为千人；而平均入组人数最多的临床试验则是治疗心血管疾病或糖尿病的，每个项目多达万人。这个信息显示，肿瘤药物研发风险颇高，但心血管疾病和糖尿病新药的研发成本更大，三期临床入组动辄万人，不是一般小公司可以轻易尝试。首先，人类患病的因素相当复杂，如果只针对某些患者特定的某一种致病因素进行治疗，并不能够保证一定会有疗效。而且，药物与患者机体之间的相互作用也非常复杂，无论前期的“药理假设“多么动听，有时也未必可以获得所期望的临床治疗效果。其次，虽然Biomarker (生物标志物) 已经被广泛应用，但大多仍无法可靠地预测临床结果。受困于人类目前尚为有限的科学知识，很多临床失败普遍都具有一种或多种如下的表现：
- 靶点虽有被药物绑定，但未能实现对疾病的预期作用或作用力度不够；
- 研究对象在基因构成，病况的阶段，以致潜在的其它疾病中的众多差异性（subject variability）；
- 对生物制剂药物所产生的不同程度“抗药物抗体”（ADA）。
Paraxel公司的研究报告曾对临床失败的可控性原因作出了总结，可分为以下五大类：
- 初始治疗失败后的“补救治疗”（salvage therapy）设计不当；
- 从一期临床阶段直接跳入三期，或虽然二期数据不佳仍坚持进入三期；
通过临床前进行周密的计划，并在临床中推进高效的执行，由这些“可控”因素造成的临床失败大多就能够被规避。实际运营中，许多制药公司在药物研发的整体全过程中，包括临床前和临床后，都在尽力避免不必要的失败风险。值得借鉴的有以下两个颇为有名的新药研发框架。其一为辉瑞公司的“药物研发生存框架三大支柱”：1）准确地把药物输送到靶点位置上；2）把药物紧紧绑定靶点；3 在靶点绑定后有效地调节药理通路的功能。此外，阿斯利康公司也曾提出过“R&D 5R框架”，即“对的靶点”， 对的组织”， “对的安全性”， “对的患者”，和“对的商业潜力”。具体细节如下，供大家参考：07 对于一款已取得了临床三期成功的药物，为什么NDA/BLAs还会惨遭失败呢？
在2021年11月的一篇BioSpace新闻分析上，该公司发布了三款近期没被FDA通过审批的药物。它们被拒的原因不一，但都颇有代表性，具体细节如下：
1. Iterum公司被FDA告知，其sulopenem抗生素药物不被批准用于尿道感染。被拒原因为FDA不同意其所选的对照组药物。此外，FDA更提议Iterum在重做新的临床试验时，要慎选用药剂量。
2. Eton公司一款dehydrated alcohol 药物用于治疗甲醇中毒的NDA也被驳回，原因在于它们的欧洲药品制造商的质量不被FDA认可。
3. Acadia公司一款名为Nuplazid药物，该药已被批准用于帕金森病相关的精神障碍，但FDA认为其申请用于老人痴呆症相关精神障碍的3期临床研究效果不彰，尤其是一些亚群组缺乏明显的统计差异而将其驳回。
著名医药媒体Fierce Biotech在其网页上，列出了多款近期未获FDA审批上市的新药，大家可以参考一下 ：
此外，在2022年2月，人民日报健康客户端亦将过去一年中，17款FDA拒批药物的原因总结为下列四点，即：1）安全性数据存疑; 2）患者临床数据单一; 3） 临床获益不明确; 4）生产设施存在缺陷。其中临床数据单一在多个被拒案例中被一再提及，因为大多数的上市申请只有一个3期临床的数据。诚言，如果数据亮丽，只有一个3期、甚至2期临床获批上市的药物也是比比皆是。但是，如果数据一般，或是数据来源只为单一地域而非全球多中心试验，那么难度当然就相对较大。大家或者会有疑惑，这种FDA拒批案例近年是否不断攀升，还是比较稳定。知名医药媒体Evaluate Vantage 去年曾为此作出研究，发现从2017年至2020年间，每年都有30多款药物未能通过FDA的审批上市。虽然数量上每年略有增减，但从中可以看出，失败项目的数量近年来相对稳定，大家不用过于担心。如果懂得避免那些密布于整个药物开发流程中的各种“大坑、小坑”，上市申请的成功率自然能够得以提升，药物的国际化能力才能够被确立。向海外其它国家的失败案例学习，就是“避坑”的其中一个不二法门。总体而言，可以将这些经验归纳为以下几点：1）将出海目标国家监管机构的审评标准作为一条工作基准，考虑到行业的特点，FDA的审评标准相对值得借鉴；2） 与监管机构保持密切沟通非常重要，尤其在出现问题的时候，必须立即与监管机构合作解决；3） 临床研发的工作重点应放在疗效、研究方案设计、安全性、以及CMC质量的方向上。总而言之，与监管机构密切沟通及遵循其要求和建议，是确保研发顺利进行、并提高审批成功率的黄金法则。立足本国，并在广阔的国际市场中兑现科技价值是每一家生物科技公司所积极追求的战略目标。出海战略的成功与否，其引擎在于自身的科研能力和临床开发能力。唯有在实践中不断学习、不断努力，并给予自己足够的时间，才能听到最后花开的声音。而在所有的学习路径中，向国际药企的研发失败案例中学习可谓一种不错的路径。综上所述，基于科学本身精妙艰深的属性，我们制药人难以把握每一款药物成败的所有因素，但我们能够把握住的，一定要尽己可为而为之。（药时代授权转载自Tavotek）
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