辉瑞CDK 4/6重磅产品3期临床试验「结果令人失望」，诺华、礼来和恒瑞的机会来了？
与其他肿瘤比较，乳腺癌总体治疗效果较好，患者生存期较长。乳腺癌有多种治疗方法可供选择，可以分为局部治疗（手术、放射治疗）和全身治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗）。
乳腺癌内分泌治疗较为成熟，近年来随着靶向药物的不断开发，乳腺癌靶向治疗发展迅速。目前国内批准的乳腺癌药物，靶向治疗的靶点包括HER-2、PARP、CDK4/6、PI3K等。
在最新的一系列临床挫折中，辉瑞公司在ASCO上公布，与单独使用Femara（letrozole，来曲唑）相比，其密切关注的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）联合化疗激素疗法Femara的PALOMA-2 III期研究，未能显著提高转移性乳腺癌一线病例的生存率。
该组合的平均生存期为53.9个月，而来曲唑单独使用的平均生存期为51.2个月，无OS获益，这也使得Ibrance变成唯一一款，在3期临床实验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。
辉瑞曾多次尝试证明Ibrance可以显著延长患者的生命，但都以失败告终。大约4年前，PALOMA-3在生存期上失败，随后Ibrance结合标准内分泌疗法作为早期乳腺癌辅助治疗的失败。而另一项辅助治疗研究PENELOPE-B也在不久后失败。
结果均令人失望！
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哌柏西利（palbociclib）是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，临床前研究显示，哌柏西利能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。
在一项II期临床研究PALOMA-1中，证实了在来曲唑的基础上联合哌柏西利一线治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，安全性较好，且显著延长无进展生存（20.2比10.2个月），据此获得了FDA的加速审批，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。
PALOMA-2是一项全球多中心、随机双盲、双盲安慰剂对照的III期的临床研究。PALOMA-2为PALOMA-1验证性三期研究，以确认和完善哌柏西利联合来曲唑治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性数据。
本次ASCO会议公布了PALOMA-2的总生存数据，结果显示：
中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：安慰剂组删失患者比例为21%，哌柏西利组为13%。
哌柏西利组和安慰剂组中位总生存（95%置信区间）分别为53.9个月（49.8～60.8）和51.2个月（43.7～58.9）（风险比：0.956；95%置信区间：0.777～1.177；单侧P=0.3378）。哌柏西利组对比安慰剂组，数值上显示出一定程度的总生存延长，但未达到统计学差异。
亚组分析显示，多数亚组的风险比位于1附近，未显示出联合治疗的总生存获益。但结合删失数据比例可以看出，在哌柏西利组和安慰剂组数据缺失比例均衡的亚组中（如：ECOG评分1～2，无疾病间期>12个月，辅助治疗阶段曾接受内分泌治疗和单纯骨转移的患者）其风险比值显示出哌柏西利联合来曲唑联合治疗较安慰剂联合来曲唑更加获益。
PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是该人群实验组和对照组失访比例相似），哌柏西利组（n=179）和安慰剂组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为66.3个月（52.1～79.7）和47.4个月（37.7～57.0）（风险比：0.728；95%置信区间：0.528～1.005）。
在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究结果无进展生存延长超过12个月，次要研究结果总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。最常见AE为中性粒细胞减少。在无疾病间期>12个月的患者中，联合分析显示这部分患者总生存获益明显。
辉瑞肿瘤学首席开发官Chris Boshoff指出:
PALOMA-2对OS的解释受到了治疗组之间对缺失生存数据的患者进行大量且不成比例的审查的限制。我们仍然对IBRANCE +内分泌治疗法为这一患者群体提供的令人信服的好处充满信心，这一点从PALOMA-2的数据中得到强调，这些数据显示化疗时间延迟、生活质量维持和安全状况一致。辉瑞继续投资扩大转移性乳腺癌患者的治疗选择。
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乳腺癌是女性发病率最高、年致死人数最多的恶性肿瘤。按照相关激素受体等的表达水平分类，乳腺癌可以分为Luminal型乳腺癌（包括LuminalA型与LuminalB型）、HER-2（ERBB2）型乳腺癌、三阴性乳腺癌。
Luminal分型依赖四种标志物：雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER-2、（Ki-67）细胞增殖抗原。后来HER-2型乳腺癌被进一步划分为激素受体阳性和阴性两类，形成目前的五分类（如下图）。由于三阴性乳腺癌大部分由基底细胞样（basal-like）型乳腺癌构成，也常被替代为Basal-like。
图为：乳腺癌Luminal分型
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）是参与细胞周期调控的关键激酶，能够促进DNA的复制。在正常的细胞周期运转调控中，细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）发挥了非常重要的作用，控制着细胞分裂周期的正常进行，但在癌细胞里，这两个“管理者”却容易失控，致使癌细胞异常分裂。
乳腺癌中存在CDK4/6的过度活化，导致细胞不断分裂、增殖失控。为了抑制这种癌细胞的异常分裂，研发人员聚焦于CDK蛋白家族，发现CDK4和CDK6主要用来调控激素受体阳性的乳腺癌细胞等特定细胞。于是，一个强大的“武器”——CDK4/6抑制剂便诞生了。
CDK4/6抑制剂的问世改变了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局。据报道，CDK4/6抑制剂在HR阳性HER2阴性ABC的二线治疗中均提示显著临床获益。哌柏西利、阿贝西利和ribociclib在晚期一线的III期临床研究中显著延长了患者的无进展生存。
相对于化疗来说，乳腺癌CDK4/6抑制剂的副作用相对较轻微，但还是有一定的不良反应。根据“2022CSCO指南”，乳腺癌CDK4/6抑制剂的不良反应主要包括了血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤等。同时，也有可能发生QT间期延长、静脉血栓等状况。
目前临床中还有许多问题和挑战：目前尚缺乏CDK4/6抑制剂的疗效及预后标志物用于更精准筛选CDK4/6抑制剂的可能获益人群和选择其联合用药方案；晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌患者一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，后续治疗该如何选择？或许“CDK4/6抑制剂序贯治疗”会是一种选择。
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作为抗肿瘤靶向药新贵，关于CDK4/6抑制剂的研究，国内外都正在如火如荼地进行着。目前已有五款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是：辉瑞的Palbociclib（哌柏西利）、诺华的Ribociclib（瑞博西林）、礼来的Abemaciclib（阿贝西利）、G1 Therapeutics/先声药企的Trilaciclib（曲拉西利）、恒瑞医药的Dalpiciclib（达尔西利）。除曲拉西利外，其余四款药物适应症均为HR+/HER2-乳腺癌。
来源：作者自制
其中，哌柏西利（palbociclib）是全球首个获批的CDK4/6抑制剂，用于Luminal A型乳腺癌的治疗。哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在国内获批上市，瑞博西林和曲拉西利已于2021年向NMPA分别递交上市申请，目前尚未获批。
虽然在OS上遭遇挫折，但辉瑞利用其行业一流的地位，在与诺华CDK 4/6的竞争对手瑞博西林（商品名：Kisqali）的竞争中取得了很大的领先，后者去年赚了9.37亿美元，而礼来的阿贝西利（商品名：Verzenio）则赚了13.5亿美元。
在HR阳性、HER2阴性患者中，辉瑞研究人员追踪到其开创性CDK4/6的边际风险比为0.956。2015年，基于积极的无进展生存期数据，该特许经营权在市场上早早起步，去年获得了超过50亿美元的收入。
诺华和礼来这两个竞争对手的专营权都在增长，现在可能会因为辉瑞的挫折获得一些发展动力。但辉瑞的早期进入已经证明了一个重大优势不会在一夜之间消失，无论它在这些生存测试中表现得多么糟糕。
辉瑞的哌柏西利虽然在国内外率先上市，但目前并未纳入国家医保目录。而礼来的阿贝西利却后来居上，成功纳入2021年国家医保目录，成为首款且唯一一款纳入医保的CDK4/6抑制剂。
尽管Ibrance目前仍保持市场领先地位，但由于其临床屡遭失败，可能会逐渐失去市场份额。此外，辉瑞的哌柏西利专利最早将于2023年专利到期。仿制药的涌现将给CDK4/6赛道带来巨大的变数。面对低价仿制药的冲击，辉瑞的哌柏西利或将陷入更为被动的局面。
目前，国内已有超过十家企业布局了哌柏西利仿制药，如齐鲁制药、江苏豪森、江苏奥赛康、北京康立生、南京正大天晴、南京济群医药、南京海纳医药、山东罗欣、哈尔滨景泉医药、浙江海正等。其中，获得首仿的企业为齐鲁制药，其哌柏西利仿制药于2020年12月获批上市。目前，对于其他几款药物，国内尚无企业进行仿制跟进。
参考资料：
https://endpts.com/asco22-in-yet-another-stinging-setback-pfizers-blockbuster-cdk-4-6-fails-its-latest-test-on-survival-but-can-novartis-and-eli-lilly-benefit/
《疗效显著的“明星药物”，哪类人群能用得上？》
《新见ASCO：黄亮教授解读PALOMA-2研究》
《硝烟四起！辉瑞CDK4/6抑制剂乳腺癌药物Ibrance再受挫 礼来、恒瑞一众药企蠢蠢欲动》
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