又一个免疫治疗潜力靶点！法国biotech借此获得1.03亿美元投资，而国内药企，尚未布局...
以PD-（L）1为代表的免疫检查点抑制剂将抗肿瘤治疗推到了一个新的高度，免疫疗法也被认为是最有希望治愈癌症的疗法之一。
然而，PD-（L）1存在响应率不高的问题，CTLA-4的副作用又令人望而却步，除了对现有免疫疗法实行联用方案、升级改造等措施外，对于新免疫检查点的挖掘也是学界的重点，一家法国的biotech公司有了一些进展。
ImCheck Therapeutics成立于2015年，是一家总部位于法国马赛市的生物技术公司，一直以来他们所追求的科学都不同于生物制药的主流。虽然有一些临床数据公布，但这些数据大部分都来自于对小鼠的临床前研究。
最近，这家公司靠着对嗜乳脂蛋白（BTNs）的研究成为了行业投资新贵，获得了1.03亿美元的融资。
ImCheck公司的高管们已经将新一轮8600万美元的C轮融资与B轮融资的最后一批1720万美元的融资捆绑在一起，以推动下一步的临床研究，获得更多的临床数据。该公司总计已获得1.54亿欧元的股权融资，其中有数百万欧元的非稀释融资。
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嗜乳脂蛋白（butyrophilin，BTN）是免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）超家族的受体蛋白，其胞外段Ig结构域和B7蛋白家族同源，被免疫学家视为Ｂ7共刺激受体的家族成员。1981年，BTN最初于泌乳上皮细胞中被发现并构成乳蛋白，与泌乳过程密切相关。
程序化死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）和程序化死亡受体的配体（programmed cell deathligand 1，PD-L1）是B7共刺激受体及其Ｔ细胞配体的重要成员，目前已成为肿瘤免疫检查点治疗的靶点。
迄今为止，已发现人类BTN 超家族包括7 个BTN基因（BTN1A1、 BTN2A1、 BTN2A2、 BTN2A3、BTN3A1、BTN3A2、BTN3A3）、5 个 BTN 样基因（BTNL2、 BTNL3、 BTNL8、 BTNL9、 BTNL10）和 1 个 SKINT 样因子（SKINTL）。已有研究报道显示，BTN1A1、BTN2A2、BTN3负调节T细胞的免疫反应，并具有潜在的抑制抗肿瘤的免疫反应功能。
与B7受体相比，BTN在功能和治疗潜力方面的研发比较滞后。BTN在遗传免疫和结构上的多样性决定其调节免疫功能的复杂性。近年来，有研究发现BTN参与调控天然和获得性Ｔ细胞免疫反应，尤其是该家族成BTN3A1。
BTN3A1属于基因编码免疫球蛋白（Ig）超家族的I型跨膜蛋白，含有两个胞外免疫球蛋白（Ig）结构域，也被称为CD277。研究发现BTN3A1是介导Vγ9Vδ2 T 细胞识别磷酸化抗原（phosphoantigen，PAg）的关键蛋白，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。
有研究表明，BTN3A1在包括抗原提呈细胞在内的白细胞上表达。BTN3A1与B7共抑制分子超家族的多个成员相似，通过与活化T细胞表面表达的抑制受体结合，在抗原特异性反应的微调中发挥作用。
来源：ImCheck Therapeutics官网
已有研究指出γδ T细胞是以一种非MHC限制性途径——BTN3A1（CD277）依赖的方式识别磷酸化抗原（如HMBPP等），即BTN3A1（CD277）分子可能是影响抗原递呈细胞抗原递呈作用的限制分子，但由于它在单个和细胞上广泛表达，因此γδ T细胞如何能够直接作用于携带磷酸化抗原的CD277+的靶细胞并未明断。
在实体瘤方面，有研究表明，BTN3A1在包括肾上腺阑尾、骨髓、脑、结肠、十二指肠、子宫内膜、脂肪胆、心脏、肾、肝、肺、淋巴结、卵巢、胎盘、前列腺、涎腺、皮肤、小肠、脾、胃、睾丸、甲状腺、膀胱、乳腺等27种人体组织中均有表达。
ImCheck Therapeutics专注于研发全新的免疫肿瘤学 (IO) 疗法，靶向特定的 BTN（L），使免疫细胞能够抵抗实体肿瘤和血液恶性肿瘤。BTNs 可被调节以利用广泛的免疫细胞，包括 γδ T细胞、 CD3、 CD8、 NK 细胞和巨噬细胞，从而桥接固有免疫反应和适应性免疫反应。
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ImCheck的领先项目以一种名为ICT01的疗法为核心，该疗法专注于激发γδ T细胞攻击对肿瘤的——这是肿瘤学领域越来越受欢迎的细分领域。ImCheck创始人之一Daniel Olive教授和首席医学馆Paul Frohna博士最近在一份临床前研究报告中称:
γδ T 细胞是最强的细胞毒性淋巴细胞之一。通过不依赖于肿瘤抗原-主要组织相容性复合体（MHC）复合物的机制，激活抗嗜乳脂蛋白-3A（BTN3A）抗体可启动不同类型的肿瘤细胞被Vγ9Vδ2 T细胞杀死，该细胞为外周循环中主要的γδ T细胞亚群。
除了用于治疗癌症的激活抗体ICT01之外，ImCheck还在开发用于治疗自身免疫性疾病的拮抗剂抗体ICT21。该公司广泛的管线建立在通过BTN靶向抗体进行免疫调节的基础上，这些抗体旨在激活癌症或传染病等疾病迹象中的免疫系统，或者在自身免疫性疾病中下调免疫力。
早期临床项目包括靶向BTN/BTNL家族其他成员的治疗性抗体，其设计目的是抑制或激活不同的免疫亚群（其中包括γ9δ2T细胞），它们在免疫肿瘤（IO）和自身免疫性疾病（AID）中都起到重要的作用。随着对 BTN(L) 生物学研究，公司研发了围绕其他免疫细胞群的产品，以创建多样化的 IO产品。
图片来源：ImCheck Therapeutics官网
首席执行官Pierre d'Epenoux博士表示，“ImCheck的第一个分化因子显然是这种新型超级靶点家族。几十年前，当所有人都在关注CTLA-4、PD-1、PD-L1和其他靶点时，Olive就在研究这个非常有趣的嗜乳脂蛋白家族。”
Pierre d'Epenoux，来源：ImCheck Therapeutics官网
d'Epenoux说，“我们现在已经有三年的临床数据，这引起了相当大的关注。ICT01是一种以BTN3A为靶点的单克隆抗体，其主要作用机制是激活血液循环中的Vγ9Vδ2T细胞，进而对多种肿瘤细胞产生杀伤作用。我们已经证明了它的安全性。”
他补充说，“我们已经看到了病情稳定，但我们也看到了病情部分缓解，一些患者甚至达到了肿瘤减少40%以上，我们甚至看到了（治疗耐药）黑色素瘤患者的脑转移完全缓解。”
研发策略围绕着证明他们的药物作为单一疗法有真正的疗效。但也与Keytruda（帕博利珠单抗，俗称K药）联合使用，以及使用低剂量的IL-2药物Proleukin（Aldesleukin，阿地白介素）的第二种组合方法，以避免在药物使用中产生毒性。这将让他们与寻找第一代检查点的正确组合的一系列尝试保持一致，第一代检查点制定了新的治疗标准，并对从患者身上找到更深层、更持久的应答的任务提出了挑战。
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最新研究显示，BTNs在免疫调节中发挥重要作用，是癌症免疫治疗的潜在治疗靶点，靶向 BTNs有助于激活抗肿瘤的免疫反应。
PD-1/PD-L1靶点之后，新一代免疫检查点包括LAG-3、TIM-3、4-1BB、TIGIT、OX40，CD27、CD40，GITR、CD47/SIPRα、BTN3A和TGF-β等。新的免疫靶点BTN3A在许多实体肿瘤和血液癌症中高表达，并证明可以激活某些抗肿瘤T细胞来应对特定的应激信号。
目前，对BTN3A1的研究主要集中在血液肿瘤方面，在实体瘤方面的研究还比较少。未来，随着对肿瘤微环境作用机制的更深入的研究，在实体瘤方面，这一潜在靶点还有很大的发展空间，期待其在临床试验中能够获得成功，为免疫肿瘤学疗法开辟新赛道。
而据公开资料显示，目前尚无国内药企布局该领域，我国对于BTNs的研究进展还主要停留在高校阶段，对于目前靶点扎堆，渴求源头创新的药企来说，或许是个机会。
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