全票通过！FDA专家咨询委员会支持2款新冠mRNA疫苗婴幼儿适应症获批
引言
自全球新冠疫情以来，针对低龄儿童的新冠疫苗一直是空白领域。对于新生儿和低龄儿童来说，疫苗更是他们接触世界的第一道安全防线。儿童新冠疫苗的出现，可以说是为这一群体提供了一种选择。
在目前Omicron变异株全球蔓延的背景下，全球儿童新冠疫苗接种率与成年人相比偏低，加强儿童新冠疫苗接种，建立儿童免疫屏障尤为重要。
周三，FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC)）召开了一场会议，决定辉瑞/BioNTech和Moderna针对6个月至5岁的儿童群体的Covid-19疫苗的命运。最终，由21名外部专家组成的委员会投票一致通过了在这一群体中使用Moderna（两针疫苗）和辉瑞（三针疫苗）（均为21-0，全票通过）。
具体来说，Moderna新冠疫苗则总计需要注射两剂，将获批适用于6个月至5岁的儿童。辉瑞/BioNTech新冠疫苗将获批用于6个月至4岁儿童的注射，总计需要注射三剂，前两剂注射需相隔三周，第三剂需在第二剂完成八周后接种。此前，辉瑞疫苗已获批用于5-11岁儿童。
专家们都表示支持为低龄儿童群体接种疫苗，以更好地预防新一波Omicron变体在这一群体爆发的与Covid-19相关的住院和死亡。
此前，针对青少年和其他6岁以上的儿童只能使用辉瑞疫苗。周二，由外部疫苗和传染病专家组成的同一委员会也举行了会议，投票支持将Moderna的新冠疫苗扩大到这一群体。
关于Moderna的儿童Covid-19疫苗
近日，Moderna公布了关于两剂疫苗系列的临床试验结果，FDA本周早些时候证实了这一数据。2至5岁年龄组的防护效力为36.8% （95% CI 12.5, 54.0）， 6至23月年龄组的防护效力为50.6%（95% CI 21.4, 68.6）。但与其他年龄段不同的是，这些反应针对的是感染Omicron病毒株。
这一比例是基于Moderna的临床试验，在2至5岁年龄注射疫苗组（样本量为2594名儿童）和安慰剂组（样本量为858名儿童）中，分别有4.6%在第二剂疫苗接种14天后感染了Covid-19和7.1%感染了Covid-19。在6至36个月年龄注射疫苗组（样本量为1511名儿童）和安慰剂组（样本量为513名儿童）中，分别有5.4%和8.8%感染了Covid-19。
不过，总的来说，Moderna正在申请的所有四个儿童年龄组的疫苗有效性（辉瑞已经有针对5岁以上患者的EUA）是通过免疫桥接的方法推断出来的，该方法是基于对18 - 25岁人群接种第二剂后1个月产生的SARS-CoV-2中和抗体（nAb）反应进行比较。
关于辉瑞的儿童Covid-19疫苗
对于辉瑞的疫苗，adcomm小组成员提出了一些保留意见，因为两剂疫苗的数据似乎显示效果甚微，但小组成员支持总体的风险-收益比。
专家小组成员、费城儿童医院疫苗教育中心主任Paul Offit在谈到辉瑞的疫苗时表示，他担心第二剂疫苗接种后的有效性水平较低，三针也并不尽如人意，并表示这可能最终会变成四剂疫苗。
CBER主任Peter Marks在投票前呼吁辉瑞公司解释更多关于其疫苗在两剂后的效力。
对于辉瑞的三剂疫苗系列，防护效力是由6至23个月年龄范围的376名接种疫苗的儿童和179名接受安慰剂的儿童的临床试验确定的，其中感染Covid-19的情况为1例发生在疫苗组、2例发生在安慰剂组。在2至4岁年龄范围的589名接受辉瑞疫苗的儿童和271名接受安慰剂的儿童中，感染Covid-19的情况为2例发生在疫苗组、5例发生在安慰剂组。
但与Moderna疫苗一样，辉瑞疫苗的有效性是通过免疫桥接推断的，这是基于与16至25岁参与的比较组的中和抗体反应的比较。
像人体的许多其它系统一样，在出生时和婴幼儿时期免疫系统是不成熟的，尚不能完全发挥功能。同时，新生儿从母体无病原的子宫内来到世界上，马上暴露于从未遇到过的各种病原体，因而婴幼儿抵御病原的能力差，感染风险比成人要高。在母体内，胎儿的免疫功能之所以不成熟，是因为处于受抑制状态，这部分是由子宫的免疫抑制环境决定的。
婴幼儿免疫系统会随着年龄增长而初步成熟，到6岁左右基本上完成免疫系统的发育。但从给药的角度，依然不能把他们视为成年人一样对待。还有体重、代谢水平等方面的差异，需要对低龄人群采取不同临床试验方案。如疫苗的剂型，还有给予的剂量，在考察安全性的同时评级抗体水平。在有必要的情况下，逐步提高接种剂量，达到一个最高剂量，使接种的儿童达到和成年人相似的保护效率。
在临床研究过程中，新冠疫苗研发者对成人、儿童进行高、中、低3个剂量的分组试验，发现同等剂量时成人、儿童产生的免疫效果基本一致。
事实上，绝大多数疫苗的剂量都是不区分成人、儿童的。例如乙肝疫苗、宫颈癌疫苗、肺炎疫苗都未针对不同人群设定不同剂量。
从机制上来说，疫苗在进入儿童身体后，产生抗体的机制和成人是完全相同的，没有区别。尽管小孩的免疫系统仍在发育中，但其实3岁以上孩子的免疫系统已基本完善、接近成人。
从新冠疫苗不良反应发生率来讲，研究结果显示，成人和儿童是一样的，没有什么区别。
免疫桥接指将受试者分为实验组与对照组，其中一组接种“待试验疫苗”，另一组则接种“已核准具备某群体临床保护力的疫苗”。基于疫苗作用机转相同，在接种后于同一时间点，采用同一个经确效的检验方法，抽血检验并比较两组疫苗在人体诱发的中和抗体效价，亦即体内抗体的浓度，以此作为疗效的替代指标。若不同群体间疫苗所诱发的抗体反应程度相当，则原本已确立的疫苗保护力，可借此桥接至新使用群体。
在开展低龄组临床试验时，重点是考察在低龄人群中的安全性和验证在成年人组得到的有效性。在有效性评价上，并不需要像成年人那样庞大的参与人群，也无需采用同样的计算方法得到在低龄组中的有效率。通过评价接种后刺激身体产生的抗体水平并和成年人做比较即可，属于“桥接”临床试验。
因为只要有足够高水平的保护性抗体产生，就没有理由认为受试者在获得免疫保护方面会有显著差别。另外的因素就是保护低龄人群免担不必要的风险。所以，包括疫苗在内的所有药物，只有在有足够的成年人安全性数据后，才可以纳入低龄人群。
桥接试验是为了在新的区域注册提供补充数据，从而允许将MRCT的结果外推到那个区域。桥接试验可能无法完全解决关于通用性的担忧，因为桥接试验规模更小且是非随机，依赖于应答率或PD对比，而不是MRCT中使用的总生存率等终点。过去的20年，亚洲国家提高了MRCTs参与度，从而替代桥接试验。
2022年2月6日FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士曾表示，过去的几十年，接受桥接试验而不强制要求额外的对照试验来确定安全性和有效性的审批灵活性通常应用在被证明是合理的几乎没有其他选择、通常都满足了未满足的医疗需要。
2022年5月2日和黄医药发布公告表示FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。
即便和黄医药索凡替尼属于未满足临床需求的药品，不仅得到孤儿药资格，也获得了快速通道资格，并且也曾经跟FDA达成一致，但最终结果却是仍然要纳入更多美国患者，毕竟FDA从来没有说明要有多少比例人群必须是美国人群，正因如此才能改变标准，这足以说明非本地试验结合本地桥接通道已经关闭。
2022年2月10日，信达生物与礼来合作的信迪利单抗在美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上闯关FDA上市批准遇阻，FDA认为信迪利单抗主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验资料进行的，应该补充临床试验证明在美国人群和美国医疗实践中的适用性。
信达生物的出海努力告诉大家，以单一非本地数据申报方式是大概率走不通的，而和黄医药的案例也表明，低成本的通过非本地试验结合本地桥接申报也走不通了，目前国际多中心MRCT申报几乎是唯一可选的方式。
斯坦福大学医学中心的专家咨询委员会成员Hayley Altman-Gans赞扬了对Moderna疫苗的积极投票。显然，FDA以非常慎重的态度对待这一投票决定，作为科学界为低龄儿童这一群体提供了一种选择。
据了解，目前流行病学数据显示，新冠病毒对婴幼儿的致死率比流感还要低。但即便如此，正如CBER主任Peter Marks所说，“我们不要因为有着压倒性的老年人死亡人数，而对儿科死亡人数感到麻木。每个生命都是重要的。”
目前，我国防疫形势虽已趋于稳定，并同样存在针对低龄儿童新冠疫苗的空白。尽管有着迫切的需求，但比起儿童新冠疫苗的防护效力，家长们更担心的是对疫苗在这一群体中接种的安全性，这或许应该是FDA重点考虑的问题。
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