上市1年内，就有244位患者用药后死亡...这药也能站上FDA专家咨询委员会？
FDA最近与专家咨询委员会的互动颇为频繁。
6月9日-10日，FDA召开「细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）」，讨论蓝鸟生物的两款基因疗法产品，两款产品均获得专家的高票支持，蓝鸟生物也成功止住了近期的颓势，股价抬头。
风险抵不过收益
领导FDA对Nuplazid医学审查的医生安德鲁森（Paul Andreason）曾警告称，在临床试验期间，服用该药物的患者出现过包括死亡在内的严重不良事件，比例是安慰剂组的两倍以上。
但Nuplazid还是成功获批，原因依旧是我们的老生常谈：迫切的“未被满足的临床需求”。
帕金森作为第二大神经退行性疾病，虽然名头不如“阿尔兹海莫病”响亮，但对于患者健康及生活质量的影响却丝毫不弱。
拳王阿里是最著名的帕金森患者，1996年亚特兰大奥运会上，他缓慢且僵硬地将火炬举过头顶，目光看向众人，尽管眼神依旧充满力量，面上却没有一丝表情。这样无时无刻与病魔斗争的场景，给人留下了深刻印象，也将帕金森病的可怕威力展示给了全世界。
帕金森患者如果不接受治疗，会经历身体的不断“退化”，从四肢僵硬到失去嗅觉，并引发抑郁、焦虑等症状。我们对其最常认知的“手抖”，并非来自帕金森疾病本身，而是使用多巴胺治疗引起的副作用。
肿瘤曾被认为是人类第一大杀手，但近年来靶向药物、免疫疗法等新治疗手段的进展，让我们看到了将肿瘤变为慢性病的希望。而神经疾病领域却一直是人类医学进展最缓慢的区域，尽管无数人在努力，但从获批上市的药物数量上来看，这些努力大多打了水漂。
这也正是Nuplazid乃至后来的Aduhelm获批的重要原因，这个领域的确太缺新疗法了。
对于帕金森引起的幻觉与妄想，在Nuplazid之前，没有治疗药物。FDA认为与市面上已有药物相比，该药物对患者显示出“实质性改善”。
不过，在出现了多起负面消息和安全性事件后，FDA还是启动了对Nuplazid的调查，但调查后FDA依然认为对于帕金森患者来说，Nuplazid的收益>风险。在公开信中FDA表示，并没有发现Nuplazid有新的此前未发现的安全性风险，医疗机构需要注意到Nuplazid的安全风险，同时PD患者可以继续服用Nuplazid进行治疗。
当然，黑框警告是少不了的。
而且，帕金森上的成功也不意味着Nuplazid的疗效可以复刻到其他神经疾病领域。
喜忧参半的临床研究，以及FDA的拒绝
上市之际，Evaluate Pharma预测该Nuplazid在2020年的销售额将达到8.41亿美元，另有分析师预计，Nuplazid将在5年内实现年销售突破10亿美元。但2020年，Nuplazid的销售额只有4.418亿美元，虽然卖的也不少，但对于一款有着“独占”赛道资格的药物来说，这样的销售额是远远不够的。
因此，Acadia也一直在为扩大Nuplazid的适应症而努力，想以此达成战略目标。
Acadia至少开展了四项III期临床试验，但结果不尽如人意。
其中，Nuplazid在作为抗精神病药物的附加疗法治疗精神分裂症的3期临床中没有达到目标，在作为辅助疗法治疗重度抑郁症的3期临床中也遭遇了失败。
而在治疗失智躁狂的人群当中取得了试验成功，在与痴呆相关的精神病（DRP）相关幻觉和妄想人群中也取得了积极结果。
可谓喜忧参半。
或许是认为痴呆人群要更大一些，Acadia决定一次作为新的投入方向。但在2021年4月，FDA拒绝了Acadia申请的Nuplazid与痴呆相关的精神病（DRP）相关幻觉和妄想的补充新药应用（sNDA），并发出了完整的答复函（CRL）。
涵中认为Nuplazid在一些痴呆亚组中缺乏统计学意义，声称没有足够多的痴呆亚型患者表现出有效性，不过没有提出安全问题。
随后，Acadia再次递交申请，这次他们把适用人群又缩小了一点——用于治疗与阿尔茨海默精神病（ADP）相关的幻觉和妄想。
而这，就是本次FDA专家咨询委员会的会议背景。
9:3反对，专家依旧不认可
同6年前不同，这次的专家咨询委员会风向调转，最终以9:3的投票认为Nuplazid咋治疗阿尔茨海默精神病（ADP）相关的幻觉和妄想的人群中无效。
匹兹堡大学统计系主任萨蒂什·艾扬格认为Nuplazid的临床研究数据存在诸多问题。
美国国立卫生研究院国家衰老研究所高级研究员和神经病学教授 Madhav Thambisetty认为，Nuplazid此前获批上市并不能为这项新适应症的获批提供帮助，这是两码事。
其主要的问题可能来自入组人群，分析中排除了大量随机患者，而导致研究结果不够“随机”，这可能会让治疗效果得到夸大。FDA 统计学家警告说，该亚组的结果可能不会在更普遍的目标人群中发挥作用。
在审核中，FDA还对另外一项代号为Study 045的研究中做了分析。结果显示，尽管主要的入组人群是阿尔兹海默症，但从获益分析上来看，主要的获益人群依然是帕金森患者。
看来Nuplazid还是难逃桎梏，帕金森患者中的安全性饱受争议，阿尔兹海默症或痴呆患者中的收益又不明确。
这项潜在重磅药物现在仍然前途未卜。
结语
阿尔兹海默症依旧是“研发黑洞”。无论是大药企还是小厂家，都纷纷折戟沉沙；就连已经在帕金森上取得成功的药物也不例外，还是失败；就连已经获得FDA批准上市的Aduhelm也能被迫搁浅。
但从中我们依然能看出一些东西，比如国内在神经疾病领域布局的厂家仍不算多，大多还是拥挤在市场潜力更加明确，研发风险更小的肿瘤疾病领域。这或许与我们起步较晚，生存环境较差有关。
国内目前仍然没有哪家药企由足够的魄力去豪赌神经系统疾病领域，首要的工作还是活下来，选择一条已经被证实能走通的赛道更加实际一点。
所以，对于这样一个用于巨大病患，又没有治疗药物的市场，目前还是只能寄希望于跨国药企和国外的biotech了。
对于该领域的最新进展，药时代将持续关注，并及时报道。
参考资料：
盘点 | 过去5年全球上市药物销售业绩“翻车”TOP10
Acadi重磅痴呆症药物Nuplazid被FDA拒绝批准
https://endpts.com/fda-advisors-mostly-agree-that-acadias-drug-isnt-effective-at-treating-alzheimers-related-psychosis/
公司官网
其他公开资料
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