FDA批准全球首款Tyk2抑制剂；大反转！FDA专家组7:2支持渐冻症药物AMX0035

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原创 | FDA批准首款Tyk2抑制剂

2022年9月10日

新闻事件

美国当地时间2022年9月9日，FDA批准了施贵宝的Tyk2别构抑制剂Sotyktu用于治疗中重度银屑病，成为10年来首款口服银屑病药物。这个批准是根据两个分别叫做POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期临床结果，Sotyktu不仅击败安慰剂、也优于另一个口服药物、PDE4抑制剂Oteza，分别达到一级、二级终点。用药16周PASI 75比例分别为58%、13%、和35%。Sotyktu耐受性良好，在三期临床退组率低于安慰剂和Oteza，该批准也没有JAK家族抑制剂的黑框警告。

药源解析

银屑病是个常见大众病，全球估计有一亿患者。除了口服药物还有几个注射抗体药物如TNF、IL12 、IL17、IL23抗体，疗效非常好。另外今年5月FDA还批准了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本维莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA® )用于中轻度患者的局部外敷药物，这个产品中国权益被冠昊获得、2019年在中国已经上市。银屑病这种慢性病患者还是口服药物依从性更好，小分子口服药物此前是安进PDE4抑制剂Otezla的天下。Otezla本来是新基的主打产品，新基被施贵宝740亿美元收购之后因为该产品与当时尚未上市的Sotyktu可能形成口服银屑病市场垄断而被迫拍卖、后被安进以130亿美元收编。

Tyk2是个JAK家族成员，因为与另外三个JAK太相似所以有人说应该叫JAK4。T细胞过度活跃是银屑病发病主要因素之一，IL23则是银屑病的主要驱动因子。Tyk2是这条信号通路胞内的执行者，所以是个相对确证的靶点。虽然生物学上机理比较清楚但药物化学上找到只抑制Tyk2而不影响其它激酶、尤其是JAK的药物还是非常难的，后来的突破来自间接靶向Tyk2伪激酶这个策略、直接抑制Tyk2本身要实现高选择性非常难。

激酶组约有10%的所谓伪激酶，即结构与激酶很像但没有激酶催化功能。Tyk2就有一个伪激酶与催化激酶本身形成一个复合物，有些配体与TKY2伪激酶ATP腔结合会间接抑制Tyk2活性，这可以算是别构抑制的一个特殊情况。这也是Sotyktu被叫做别构抑制剂的原因之一，当然另一个原因是别构抑制剂现在比较酷、Sotyktu更应该算是间接调控靶点蛋白的正构抑制剂。无论如何Tyk2伪激酶与其它激酶结构相差较大、所以给提高选择性留出足够空间，令Tyk2成为一个可成药靶点。即便如此成药空间还是很狭窄，Sotyktu的两个甲基被氘代以增加代谢稳定性、这个me too常用策略在首创药物是首次使用。除了施贵宝这个首创药物，辉瑞和Nimbus也有比较高质量Tyk2抑制剂在开发中。

JAK家族抑制剂的上市是激酶领域的一个重要突破，令这类药物从肿瘤扩展到非肿瘤疾病治疗。第一个上市的Xeljanz与当时的其它激酶抑制剂比无论选择性和理化性质都好不少、大大提高了激酶抑制剂的信誉。但小分子选择性较差的本性还是令JAK抑制剂在大规模使用中显示一定副作用，最近几年整个JAK家族抑制剂都副作用绯闻缠身、多半带有黑框警告，去年的一个上市后研究发现Xeljanz比调控同一通路的抗体药物增加心血管和恶性肿瘤发病风险。虽然Sotyktu今天没有黑框警告，但在大量人群长时间使用的安全性还有待研究。希望Sotyktu独特的伪激酶抑制机理能避开JAK家族其它药物的不良嗜好。

原创 | FDA专家组7：2支持渐冻症药物AMX0035

2022年9月8日

新闻事件

2022年9月8日，美国FDA外部专家以7：2的较大优势支持Amylyx公司的ALS（治疗肌萎缩侧索硬化，渐冻症）药物AMX0035（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定组分组合）的已有证据足以支持这个药物上市用于ALS治疗。AMX0035在一个二期临床试验中在标准疗法背景上比安慰剂改善2.2分ALS评分、并延长4.8个月寿命。Amylyx新分析显示如果考虑到24周后安慰剂患者也开始用药，AMX0035可能延长9.7个月寿命。但是因为这个二期临床数据分析除去两位死亡患者（如果包括这两人用药组与安慰剂差别达不到统计显著区分），所以今年三月同一专家组曾以6：4不支持该药。这个产品还有一个叫做Phoenix的三期临床在进行中，如果本月FDA以AA通道批准这个药物但Phoenix试验失败、Amylyx承诺将撤市这个产品。

药源解析

ALS被大众熟知是因为几年前的冰桶挑战，最近京东的一位年轻高管得了ALS开始自救也引起广泛关注。ALS是个高度致死疾病，美国目前只有两个疗效一般药物上市。不久前AMX0035获得加拿大监管机构的批准有条件上市，但加拿大有条件上市要求略低于美国（promising vs substantial evidence）。ALS的发病机理未知，90%的ALS为偶发性， 10%是家族性、其中SOD1变异占家族性ALS的10-20%。去年百健和Ionis合作开发的SOD1药物Tofersen错过三期临床一级终点令医生和患者大失所望，但FDA最近也受理了这个产品的新药上市申请。

ALS机理复杂、异质性很高，Tofersen这样高度靶向的药物也在目标人群疗效有限，任何药物在更复杂的all comer人群显示疗效都更加困难。苯丁酸钠和牛磺酸二醇都是上市药物、也都曾经在临床试验中用于ALS治疗，安全性是这个组合的优势。AMX0035号称是通过修复线粒体功能起效，但这显然是个非常模糊的概念、多数专家认为工作机理有待研究。苯丁酸钠和牛磺酸二醇都是多机理药物，组合起来更是一套王八拳、能让ALS这个老师傅乱了阵脚也是一个不大不小的奇迹。

Amylyx两名联合创始人创建该公司时还只是20出头的大学生，虽然没有制药经验、但也没有什么束缚。后来公司虽然增加了资深业界人士，但这两位年轻人仍然还是决策者。这也说明新药发现尽管十分复杂、但道理却不一定很多，机理多样性是整个领域进步的核心驱动力、尤其是ALS这样谁也没有头绪的复杂疾病。这个认知很多从业多年的人凭经验已经意识到，但MIT的金融学专家Andrew Lo从理论上给与了支持、他的一个学生还根据这个理论成立了BridgeBio。如《爱丽丝漫游仙境中》所写"If you don't know where you're going, any road will take you there."。

FDA不一定听从专家组意见、但一般会，尤其是ALS这样高度致死疾病FDA通常会在保证安全性的基础上显示较大灵活性。同样疗效证据有限、安全性更差、并遭到专家组全票反对的Aduhelm都能通过FDA神经药物部，AMX0035本月批准上市应该是没问题的，但是Phoenix能否成功可就不一定了。如果失败AMX0035公司今天承诺将撤市该产品，但患者必然会激烈反对、给FDA施压，重现当年贝伐单抗从TNBC撤市的局面。

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