捷报频频！国内双抗进入收获期，一起来看产品的最新进展

2022年8 月，国内康方生物宣布，CDE 已受理其开发的PD-1/LAG-3 双特异性抗体AK129 的IND 申请，用于治疗癌症。AK129 是康方生物独立研发的第三个双抗新药，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）市场前景广阔，被认为是继CTLA-4 和PD-(L)1 之后治疗癌症的最有临床前景和潜力的靶点之一，在调节T 细胞功能、促进肿瘤免疫逃逸中发挥至关重要的作用。LAG-3 也是继 PD-(L)1 和CTLA-4之后全球第3 个获批上市的免疫检查点。相关研究已证明LAG-3+PD-(L)1的联合疗法拥有良好的协同抗肿瘤效应，它们可能产生协同作用，导致效应T 细胞的耗竭。

作为国内免疫双抗领域龙头企业，康方生物首个双抗产品卡度尼利单抗于今年6 月获NMPA 批准上市， 同时也是全球首款获批的PD-1/CTLA-4 双抗产品；另外一个PD-1/VEGF 双抗AK112已进入III 期临床 。目前，国内双抗的竞争处于白热化阶段，除康方生物外，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046、恒瑞的SHR-1701纷纷进入III期。除此以外，再鼎、信达、泽璟、维立志博、翰思、齐鲁等双抗产品迈入II期，国内双抗开始逐步进入收获期。

双抗全称是双特异性单克隆抗体，其特征是可以特异性结合两种抗原或一种抗原的两个表位。根据国家药监局在2022 年4 月发布的《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，将双抗的作用机制主要归为以下三类：

• 桥联细胞：这类双抗一个抗原结合部位结合并激活免疫细胞，另一个的抗原结合部位识别肿瘤细胞上的特异性抗原，机制上可以招募免疫细胞（比如T 细胞和NK 细胞）至肿瘤区发挥杀伤作用。例如CD3×CD19 双抗，CD3×CD20 双抗等等。

• 桥联受体：肿瘤等疾病的发生、发展通常涉及多条信号，阻断单一信号可能不能完全抑制肿瘤的进展，有时还会引起其他通路的激活。双抗通过靶向细胞表面两个受体，抑制或激活两个信号同时发挥作用。例如PD-1×CTLA-4 双抗，HER2 双表位双抗等等。

• 桥联因子：双抗可以作用体内游离的因子，促进形成蛋白复合物发挥作用。例如emicizumab（RG6013）介导凝血酶的组装，经过设计的人源化双抗可以提供更低的免疫反应和更长的半衰期，可以提供更好的治疗效果。

1、康方生物

基于Tetrabody 技术，康方生物开发出了基于PD-1 的多种双特异性抗体，包括已成功获批上市的开坦尼（卡度尼利单抗注射液，AK104），PD-1×VEGF 双特异抗体（AK112）。临床研究结果显示，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗R/M CC疗法安全性可控，无新的安全信号，≥3级治疗相关不良反应(TRAE)发生率为60.0%。疗效方面，在10mg/kg剂量组中，无论PD-L1表达情况，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的客观缓解率(ORR)为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS<1的人群，ORR为75.0%；无进展生存时间(PFS)和OS数据尚未成熟。

2、康宁杰瑞

康宁杰瑞创建了一种基于Fc 的非对称双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。

其中，KN046 是康宁杰瑞自主研发的PD-L1×CTLA-4 双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4 与PD-L1 单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1 高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。正在中美澳大利亚开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞状细胞癌、HCC、PDAC、胸腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验。在今年ASCO年会上，，康宁杰瑞更新了KN046单药作为不可切除局部晚期或转移性PDAC二线及以上治疗方案的II期研究结果。截至2022年1月10日，共入组21名患者，年龄中位数为57（51-64）岁。其中14例(66.7%)患者的ECOG PS为1，16例(76.2%)患者存在远处转移，及11例(52.4%)患者已接受过二线或以上系统性治疗。KN046中位暴露时间为4.1（2.1-6.4）周。

3、和铂医药

和铂医药开发的HBICE 分子是基于桥联细胞原理开发的非对称双抗技术，其特征是一端识别免疫细胞上的CD3 或4-1BB 分子，另一端识别肿瘤相关抗原。公司临床前双抗HBM7022，采用了“2+1”价设计，有两个CLDN18.2 识别区，其研发权益在2022 年4 月授权给阿斯利康，获得了高达2500 万美元的首付款和3.25 亿美元的后续里程碑付款和特权使用费。此前，和铂医药与华兰基因于2020 年9 月达成了的一系列合作中，其中就包括一个HBICE 的双抗项目。

4、友芝友生物

友芝友生物开发的YBODY 技术属于非对称全长双抗结构设计。采用YBODY 结构的抗体一端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，另一端能够结合T 细胞CD3 分子，与CD3 的结合能够激活T细胞。YBODY 的Fc区采用了Knob-in-hole 和盐桥改造技术，一定程度上解决链间错配问题。CHECKBODY则是一类四价对称双特异性抗体设计，基于该平台开发的PD-L1×TGF-β双抗Y101D 在2021 年5 月获药监局批准进入临床。凭借双抗相关技术，公司与石药、科伦博泰、康哲药业达成相关合作。

5、岸迈生物

岸迈生物开发的FIT-Ig平台，是一类四价对称性双特异抗体技术，不需要额外设计氨基酸突变，也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术。原抗体的2个Fab 区以交叉方向直接串联融合，当在哺乳动物细胞中表达时，构建3 个片段完成正确组装。由于采用对称结构，不存在重链错配问题。目前，基于该平台研发的EGFR×cMET 双抗EMB-01 已经在中美都进入II 期临床阶段。凭借双抗相关技术，公司信达生物、特瑞思也达成多个合作协议。

封面图来源：123rf

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