金属介导的免疫调控与干预: 金属免疫学的兴起与展望

金属元素是生命体的重要组成部分, 金属离子及金属蛋白在包括物质存储运输、能量转化传递、信号转导调控、分子合成降解等在内的几乎所有生命过程中都发挥着重要作用. 金属在免疫系统, 尤其是免疫应答的调控过程中也扮演关键角色, 其调控的异常往往导致疾病的发生. 近年来, 免疫相关的肿瘤治疗方案让人们看到了治愈癌症的希望. 金属元素在免疫应答和肿瘤治疗中的重要作用正逐渐受到关注, 是未来发展的重要方向; 然而, 目前大多数研究仅仅停留在现象描述阶段, 难以在分子层面阐明机制. 

南京大学化学化工学院配位化学国家重点实验室郭子建教授和北京大学化学与分子工程学院北京分子科学国家研究中心陈鹏教授合作撰写综述文章，介绍了金属元素在免疫应答过程中的关键作用以及在癌症免疫治疗中的重要应用, 阐述了“金属免疫学” (Metalloimmunology) 这一正在兴起的前沿交叉领域的研究范畴、科学价值和发展趋势.

图1 金属免疫学: 金属介导的免疫调控与干预研究

金属和免疫之间有着天然的紧密联系, 金属广泛地参与了细胞的免疫应答、免疫相关蛋白质的结构和功能调控, 以及免疫治疗的调节等多个环节. 深入、系统地了解金属与免疫的关系对揭示免疫应答的分子机制、解析免疫相关生物大分子的工作原理, 以及发掘金属药物与免疫疗法的协同策略等都具有重要意义. 针对这些问题的研究将是化学与生命科学、医学的天然交叉点, 具有重要的理论意义和实用价值. “金属免疫学”这一全新的前沿交叉方向正初露端倪并迅速成长, 将为免疫学的基础研究开辟新的思路、提供新的技术方法, 也将为基于免疫原理的临床治疗开拓新的途径.

需要指出的是, 金属免疫学虽然具有广阔的前景, 但目前还处在萌芽阶段, 对金属在免疫过程中的机制研究缺少系统性的思路和有力的工具, 大多数研究还停留在现象描述阶段而难以深入, 与免疫治疗相关领域的实质性交叉融合还很缺乏. 可喜的是, 这一现象正在得到改善. 在以往的金属药物与肿瘤免疫调节的研究中, 由于其过程复杂、具体机理不清, 导致很多有非常好表现的工作却无法产生较大的学术影响. 

最近, 德国和美国的研究者联合在Cell杂志发文, 报道了他们在“金属药物治疗”与“肿瘤免疫调控”二者关联机制研究方面的最新进展. 在高分化浆液性卵巢癌病人中有15%的病人对铂类药物长期敏感并从中受益. 通过多层次的蛋白质组学分析, 该工作发现这类病人的癌细胞内都过表达一种被称作CT45的蛋白, 能够通过与PP4蛋白相互作用阻止癌细胞对铂类药物引起的DNA损伤的修复. 与此同时, CT45蛋白降解后还可作为一种肿瘤抗原, 激活杀伤性T细胞, 起到“一石二鸟”的效用. 这一新发现的CT45蛋白, 将金属药物治疗和肿瘤的获得性免疫二者有机地结合了起来, 揭示了分子层面的工作机制, 对金属药物的使用具有指导意义, 也为金属药物与免疫应答、免疫治疗关系的研究提供了范例. 

在论文撰写过程中, Science杂志又以封面文章的形式发表了钾离子在肿瘤免疫环境中对T细胞代谢的影响, 并提出了在过继性细胞疗法中, 通过加入高浓度钾离子来增强T细胞干性, 进而增强治疗效果. 而最新发表在Nature杂志的研究还揭示了肿瘤免疫中T细胞通过干扰素引起肿瘤细胞的铁死亡.

金属免疫学这一新兴的领域具有广阔的前景和重要的价值, 但同时也面临诸多挑战. 相关领域的研究者们应迅速行动起来, 借鉴化学生物学这一新兴交叉学科以往在驱动生命科学、医学等研究中的经验, 尽快在生物无机化学与免疫学这两个传统研究领域之间打通堵点, 构筑桥梁, 促进新研究模式的形成, 实现金属相关化学生物学研究对免疫科学的驱动, 更好地服务国家健康战略, 并推动我国在这一交叉科学领域跻身国际前列.

详见：李劼, 郑鹏, 赵劲, 陈鹏*, 郭子建*. 金属介导的免疫调控与干预: 金属免疫学的兴起与展望. 中国科学：化学, 2019. DOI: 10.1360/SSC-2019-0040.

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