宣俊教授/肖文精教授:无过渡金属条件下，对苯醌甲基化物和氮氧杂烯丙基阳离子的[4+3]环加成反应
含氮杂环化合物是一类十分重要的功能有机分子，在生命科学、医药、农药和材料化学等许多领域都发挥着重要作用。如何利用简单、安全、环境友好的操作，实现杂环分子的高效构建已经成为合成化学领域的一个研究重点。在已被发现的重要含氮杂环化合物中，苯并七元环状骨架特别是1,4-苯并噁嗪衍生物由于具有优异的生理药理活性而吸引了化学工作者的广泛研究兴趣。
环加成反应是构建碳环或者杂环化合物的最有效的方法之一。2016年，Enders等人发现邻羟基苯基取代的对苯醌甲基化物（p-QMs）可与靛红衍生的烯酸酯高效发生[4+2]环加成反应构建色满衍生物。这一报道后， p-QMs作为4原子合成子参与的环加成反应吸引了越来越多研究小组的关注。尽管在随后的几年里，这一研究领域取得了迅速的发展，但通过p-QMs参与的环加成反应构建1,4-苯并噁嗪衍生物鲜有报到。2018年，石砜教授课题组报道了原位形成的两性离子π-烯丙基金属络合物中间体与p-QMs间的[4+3]环加成反应，高产率的得到了一系列1,4-苯并噁嗪衍生物(图1a)。该反应虽然效率高，但需要使用过渡金属钯或铱做催化剂。
近日，安徽大学宣俊教授课题组和华中师范大学肖文精教授课题组利用碱性条件下原位产生的氮氧杂烯丙基阳离子作为三原子片段，实现了其与p-QMs间的[4+3]环加成反应(图1b)。该反应无需过渡金属参与，反应条件温和且底物适用范围广。
通过条件优化发现，当以2个当量的K2CO3 作为碱, 1a和2a的当量比为1:1.5, 乙腈作为反应溶剂时，该反应以91%的收率得到目标产物杂环化合物。
在最优反应条件下，作者首先探究了对苯醌甲基化物1的底物适用范围 (图2)。研究发现对苯醌甲基化物苯环上的电性对反应效率没有明显的影响。在苯环的5号位上引入给电子基(甲基, 甲氧基)、吸电子基(卤素、硝基)都可以以较高的产率得到相应的产物3ba-3ga。此外，甲氧基连在苯环的3、4号位都适于此反应。重要的是，当将叔丁基换成异丙基时，同样可以以较高产率得到相应的化合物3ja。作者用该策略还合成了另外一种有重要生物活性的苯并二氮卓衍生物3ka。
图2 对甲基苯醌化合物的底物范围
随后，作者又考察了此反应对不同取代的α-卤代异羟肟酸酯的适用范围 (图 3)。带有各种N保护基(乙氧基、正十二烷氧基、烯丙氧基、环十二烷氧基、叔丁氧基)的底物2都可以有效地参与此反应。相反，氮苄基取代的底物1g不能参与此反应。单甲基取代的底物1h只能以54%的产率得到目标产物3ah。双甲基取代的底物1i不参与反应，他们推测可能是位阻的原因导致了这种现象。值得一提的是，该反应还成功被用来修饰多种天然产物或药物分子，如维生素E、香茅醇、双丙酮半乳糖、芝麻酚、薄荷醇等。
图3 α-卤代异羟肟酸酯的底物范围
为了验证反应策略的实用性，作者进行了放大量实验。研究发现，当反应放大到克级规模时，效率并无明显下降。此外，产物3fa中的C-Br键可以通过偶联反应实现进一步转化 (图4)。
最后，作者提出如下可能的反应机理(图5)。首先在碱作用下，α-卤代异羟肟酸酯1a脱去卤化氢得到氮氧杂烯丙基阳离子中间体，随后被对苯醌甲基化物的羟基亲核进攻得到两性离子中间体A。最后经过质子的转移、分子内环化过程得到最终的1,4-苯并噁嗪产物3aa。
相关成果近期在线发表于Sci. China Chem.。硕士生周双静为文章的第一作者，宣俊教授和肖文精教授为共同通讯作者。详见：Shuang-Jing Zhou, Xiao Cheng, Chun-Xia Hu, Guo-Yong Xu, Wen-Jing Xiao, Jun Xuan. Transition-metal-free synthesis of 1,4-benzoxazepines via [4+3] cycloaddition of para-quinone methides with azaoxyallyl cations. Sci. China Chem., 2020, doi:10.1007/s11426-020-9832-9
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