福州大学廖赛虎教授课题组：有机光催化发散性脱羧胺化构建烷基胺和烷基肼

含氮片段广泛存在于天然产物、生物活性分子、药物以及功能材料中。C-N键构建方法的发展也因此被认为是有机合成中最为重要的研究内容之一。相较于芳胺类化合物的多样化合成，烷基胺类化合物的合成方法相对较少，且在反应类型和底物范围上（如传统的亲核取代反应）都存在较多局限性。因此，发展条件温和、高效、结构多样性的烷基胺类化合物的合成方法有着重要的研究意义和研究价值。烷基羧酸类化合物具有来源广泛、廉价易得、性质稳定、结构多样等诸多优点，因此可以作为烷基胺类化合物合成的一个较为理想的结构来源。2017年以来，美国加州理工Gregory C. Fu、瑞士洛桑联邦理工学院Xili Hu，以及美国普林斯顿大学David W.C. MacMillan先后报道了可见光介导的脱羧胺化反应来合成烷基胺类化合物，但这些反应都需要铜催化剂来实现C-N偶联。

廖赛虎课题组一直致力于结构多样性导向的光催化转化研究，希望借助于光催化特殊的惰性键活化机制和反应条件温和等特点，将来源广泛的原料通过惰性键断裂(如羧酸脱羧)引入反应性基团如氨基、巯基、磺酰氟等，再通过基团的进一步反应来实现分子结构多样性的增殖和分子库的快速构建。在此思路下，该课题组一直希望能发展条件温和，无重金属参与的脱羧胺化反应，来构建烷基“伯胺”类化合物，以便于进一步转化。因此，找到一个合适的氮源来引入氨基至关重要。在本工作中，作者发现商业可得的TPD（3-phenyl-3-(trifluoromethyl)-3H-diazirine）可以作为活性酯脱羧胺化反应的高效氮源（1-1.2当量）来实现这一目标。有意思的是，可以通过改变反应条件实现发散性脱羧胺化，分别得到烷基胺类和烷基肼类化合物（图1）。

图 1. 研究背景及以TPD为氮源的发散性脱羧胺化反应 

如图2所示，以叔丁醇为溶剂，DIPEA为碱，绿光灯带为光源，可以以88%的收率得到亚胺类化合物3（水解可得到烷基伯胺）。当把溶剂换为DME，以汉斯酯（HE）为氢原子供体，24W蓝光反应器为光源，则可以选择性得到双吖丙啶化合物4（烷基肼前体）。反应所使用的光催化剂均为Eosin Y的钠盐，TPD的用量分别为1和1.2当量，为一个条件温和的无需重金属参与的光催化脱羧胺化体系。 

图3和图4分别为该发散性脱羧胺化的羧酸底物范围，都可以适用于一级、二级和三级羧酸的转化。相对而言，位阻小的一级羧酸，在脱羧亚胺基化反应中，收率比位阻大的三级羧酸要高；而在双吖丙啶的合成反应中，三级羧酸往往能得到更高的产率。 

图3. 脱羧亚胺化反应的底物范围 

图4. 脱羧合成双吖丙啶的底物范围

与已报道的脱羧胺化的反应相比，使用TPD为氮源一个非常大的优势在于产物可以在比较温和的条件下游离出烷基胺和烷基肼的目标产物。如图5所示，亚胺6可以在1 M的醋酸甚至 pH 5.5 的PBS缓冲溶液中水解，定量释放出伯胺产物。双吖丙啶则可以原位脱保护后与乙酰丙酮反应，得到一系列吡唑类杂环化合物。

图 5. 亚胺产物脱保护及双吖丙啶的原位衍生化 

机理研究表明，碱/氢原子供体的选择对于该发散性脱羧胺化的选择性至关重要。如图6所示，关键氮自由基中间体INT-3可以二聚得到四氮中间体INT-4，随后分解失去一分子氮气而得到亚胺产物（Path I）。当氢原子从氢原子供体转移到氮自由基中间体INT-3比较快的时候，如使用汉斯酯为氢原子供体时，Path II则成为主要反应路径，从而得到相应的双吖丙啶产物。 

图 6. 发散性脱羧胺化的反应机理 

硕士生舒仙丽为文章的第一作者，硕士生徐茹婷做了一些前期探索工作，廖赛虎教授为通讯作者。详见：Xianli Shu, Ruting Xu, Saihu Liao, Photocatalytic divergent decarboxylative amination: a metal-free access to aliphatic amines and hydrazines. Sci. China Chem., 2021, doi: 10.1007/s11426-021-1048-4.

识别图中二维码或点击左下角“阅读原文”免费下载全文

【扩展阅读】