厦门大学徐海超教授：连续流动电化学脱氢C–S偶联合成苯并噻嗪

图1 硫代酰胺的脱氢环化

基于此设计方案（图1（d）），作者选用化合物1作为模型底物，在筛选电极，溶剂，添加剂和电流后，得到最优条件是以C(PVDF)为阳极，Pt为阴极；将1（0.03 M）和三氟甲磺酸（TfOH，0.06 M）在MeCN中的反应液通过微反应器，流速为0.3 mL min^-1，恒定电流为42 mA，并且不需要外加电解质，因为添加TfOH增加了反应溶液的电导率。在最优条件下，以83%的分离产率得到了2（图2）。

在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察（图3）。R¹取代基兼容伯（4和5），仲（6）和叔（7）烷基以及苯基（8）。在苄基位置带有一个（9）或两个（10）甲基的硫代酰胺也适用。N-苄基在不同位置兼容不同取代基，例如在对位的Me（11），Br（12）和CF₃（13），在间位或邻位的Me（14, 15），将间二氯取代的硫代酰胺环化，得到区域异构体的混合物（16），另外电化学脱氢环化反应也适用于生成七元杂环（17）。

作者选用底物1进行克级放大（图4），为了提高生产效率，将底物浓度和电流分别增加到0.05 M和75 mA。在这些条件下，将10.1 g的化合物1通过流动电解池得到了6.5 g的产物2（65％产率）。

图4 硫代酰胺的脱氢环化的放量反应

   基于这项工作的结果和以前的报道，作者提出了一种可能的反应机理（图5）。硫代酰胺I在阳极通过单电子转移（SET）被氧化，得到自由基阳离子II，其经历环化和氧化芳构化得到最终的杂环V。中间体II可以失去质子得到III，其反应活性较低，更倾向于二聚得到VI，然后进行水解得到脱硫化合物。加入的TfOH使平衡倾向于II以减少脱硫产物生成。

图5 硫代酰胺的脱氢环化的反应机理

徐海超课题组利用连续流动电化学脱氢环化合成了1,3-苯并噻嗪。在不需要化学氧化剂和过渡金属催化剂的情况下，各种烷基和芳基硫代酰胺通过分子内脱氢交叉偶联构筑C–S，为S-杂环的合成提供了便捷、绿色的方法。

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。硕士生黄崇为文章的第一作者，徐海超教授为通讯作者。详细内容见：Chong Huang & Hai-Chao Xu. "Synthesis of 1,3-benzothiazines by intramolecular dehydrogenative C–S cross-coupling in a flow electrolysis cell" Sci. China Chem., 2019, 62, https://doi.org/10.1007/s11426-019-9554-1.

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