南方科技大学刘心元课题组：铜和手性磷酸催化烯烃的不对称自由基胺硅烷基化反应

有机硅化合物由于其独特的物理化学性质，被广泛应用于有机光电材料、聚合物、药物以及农用化学品领域。由于以硅为中心的自由基具有独特的反应性及选择性，近年来硅基自由基引发的烯烃1,2-硅基官能团化反应受到广泛的关注。虽然已经取得了一定的研究进展，但由于原位生成的烷基自由基物种的立体化学难以控制，因而不对称催化的烯烃1,2-硅基官能团化反应至今鲜有报道。

近年来，Buchwald和刘国生等课题组发展了一系列铜/手性双齿噁唑啉（BOX）配体催化的策略实现非活性烯烃的自由基不对称双官能团化反应。与此同时，刘心元课题组也一直致力于铜/手性磷酸组成的阴离子对催化体系实现不对称转化的研究。但这些不对称转化需要由还原氧化性的自由基前体引发，而大部分自由基前体需要通过繁琐的方法预先制备。本研究中，刘心元课题组采用易得的还原性硅烷作为自由基前体，通过外加商品化的氧化剂，在铜/手性磷酸组成的金属手性阴离子对催化体系下实现了烯烃的自由基不对称1，2-硅基官能团化反应（图1）。

图1 Cu/CPA催化非活性烯烃的自由基不对称1,2-胺硅烷基化反应

首先，作者以底物1a为模板底物，以三（三甲基硅基）硅烷2为硅自由基前体进行条件筛选，在乙二醇二甲醚(DME)溶剂中以15 mol%的CuTc和15 mol%的手性磷酸分子CPA为催化剂，过氧化双月桂酰（LPO）为氧化剂，0 ^oC条件下反应24小时。作者对不同骨架结构与取代基的手性磷酸催化剂进行考察，发现 (R)-A2可以取得较好的反应结果，以55%的收率及79%的对映选择性得到目标产物3A。随后，作者通过筛选一系列的商品化的过氧化物、铜盐、催化剂当量以及溶剂，均未能得到更好的结果。根据相关文献报道，含质子化合物能够和手性磷酸形成氢键，可能提高反应的对映选择性。于是作者进一步筛选了醇及其衍生物的添加剂及催化剂的用量，最终得到最佳的反应条件：以5 mol%的CuTc和15 mol%的(R)-A2作为催化剂，2.0当量的过氧化双月桂酰为氧化剂，乙二醇二甲醚作为溶剂，2.0当量的原甲酸三甲酯作为添加剂，0 ^oC条件下反应72h，以54%的收率及93%的对映选择性得到目标产物3A（表1）。

表1反应条件筛选 

图2 Cu/CPA催化下的非活性烯烃的自由基不对称1,2-胺-硅烷基化反应的底物拓展

作者进一步考察了2-烯丙基苯胺类型的底物对反应的影响，以底物1p为模板底物，通过一系列条件优化，最终得到最佳的反应条件：以5 mol%的CuTc和15 mol%的CPA (R)-A1作为催化剂，2.0当量的过氧化双月桂酰为氧化剂，乙二醇二甲醚作为溶剂，1.0当量的对羟基苯甲酸甲酯或三甲基乙酸酐作为添加剂，0 ^oC条件下反应96h，以71%的收率及87%的对映选择性得到目标产物3P。在最优条件下，主链内苯环的不同位置上具有吸电子基团和给电子基团取代的底物均能够以中等至良好的收率和高对映选择性得到吲哚啉类产物（3Q-3U）；与此同时，在改进的反应条件下，2-乙烯基苄胺衍生物也能够适用于该反应体系得到异吲哚啉类产物3V（图3）。

图3 自由基不对称1,2-胺-硅烷基化反应构建吲哚啉异吲哚啉类衍生物

为了展示该1,2-胺硅烷基化反应的实用性，作者对部分产物进一步衍生化。产物3C在30%的 H₂O₂ 作用下能够进一步的氧化得到手性保持的羟基吡咯烷4（图4）。

图4 产物的衍生化实验

随后，为了系统地研究反应机理，他们进行了相应的控制实验（图5）。首先，在反应中分别加入自由基抑制剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和苯醌（BQ），反应完全抑制，并且通过GC-MS检测到TEMPO捕获的硅自由基和氧化剂裂解的烷基自由基副产物；另外，在不加CuTc或 (R)-A2条件下，均无相应的目标产物生成，Cu(I)和CPA是引发该反应的必备因素；在稍更改的反应条件下，分离到少量的消除产物3D’，表明反应可能涉及碳正离子机理；另外，在不加CuTc条件下反应产物接近于消旋，由此推断Cu盐在反应的对映选择性控制中起关键的作用。

图5 机理研究

作者根据上述研究，提出可能的机理：首先Cu(I)与CPA活化过氧化物，过氧化物通过裂解随后脱去CO₂得到高活性的烷基自由基。同时生成关键的手性二价铜物种A，烷基自由基攫取硅烷的氢，形成硅自由基，随后进攻烯烃形成烷基自由基中间体B，B与二价铜物种A发生单电子氧化形成碳正离子中间体C。β-位的硅基能够稳定碳正离子C。最后，通过氢键及离子对的相互作用，中间体C形成C-N键得到具有良好对映选择性的目标产物3（图6）。

图6 反应的可能机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry.曾阳和刘晓冬为文章的共同第一作者，刘心元教授为通讯作者，李忠良和顾强帅博士为共同通讯作者。详细内容见：Zeng Y, Liu XD, Guo XQ, Gu QS, Li ZL, Chang XY, Liu XY. Cu/chiral phosphoric acid-catalyzed radical-initiated asymmetric aminosilylation of alkene with hydrosilane. Sci. China Chem., 2019, 62(11): 1529-1536.

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