苏州大学朱晨教授课题组：无催化剂和添加剂的分子间烯烃自由基双芳基化反应
烯烃作为来源丰富的合成原料被广泛应用于合成化学。利用烯烃的双官能团化反应能够一步同时引入两个新的官能团，从而快速构建各种多官能团化的烷烃。多芳基烷烃，尤其是氮杂芳基烷烃广泛存在于各种天然产物、药物和材料分子中。
目前，利用过渡金属催化交叉偶联的方式是实现烯烃双芳基化的主要策略。在过渡金属钯或镍催化作用下，烯烃经历两次交叉偶联而得到双芳基化的产物。尽管这种策略已取得了不错的进展，但其局限与缺点也逐渐显现，其缺陷主要包括（1）反应过程中很容易生成Heck型副产物；（2）需要预先在底物中引入导向基团；（3）使用的过渡金属催化剂价格相对昂贵；（4）反应条件复杂苛刻。最近，自由基介导的反应为烯烃的双芳基化提供了另一种有效的策略。例如：2015年，Bunel和雷爱文教授合作利用铁催化体系成功地向烯烃中引入了两个三甲氧基苯基。李金恒教授课题组分别利用光催化（2018年）和电化学手段（2020年）实现了烯烃的1,2-二芳基化反应。然而这些已报道的策略适用范围仍相对受限，只能向烯烃中引入富电子芳烃，如：三甲氧基苯或吲哚。
本工作中，朱晨教授课题组开发了一系列能直接被可见光激发的双芳基化试剂。将该类试剂直接与烯烃混合，在蓝光下室温搅拌就能以高收率得到各种芳基杂芳化的烷烃。反应的机理如下（图1）：首先，芳基杂芳基化试剂1在蓝光激发下脱去一分子氮气，生成芳基自由基中间体a，a对烯烃进行自由基加成，从而形成中间体b，b经历六元环过渡态后断裂惰性碳碳键，发生分子内1,5-杂芳基迁移，从而得到中间体c，c在持续光照条件下直接被另一分子1单电子氧化为碳正离子，随后脱去氢质子得到最终产物，与此同时，1被单电子还原为a而使反应得到循环。
图1 反应机理
通过对反应条件的筛选,作者发现溶剂的选择是反应的关键（图2）。由于反应过程中生成的高活性芳基自由基很容易从溶剂中直接攫氢而终止反应，因此选择无活泼氢的叔丁腈作溶剂时产率较高。将反应的引发方式从光照替换为加热时，反应很差。向反应中加入少量光催化剂，利用光氧化还原催化的方式虽然也能以较好的产率得到目标产物，但反应并没有自身电子催化循环效果理想。最终确定了最优反应条件为：芳基杂芳基化试剂为1.0当量，烯烃为2.3当量，叔丁腈作溶剂，5W蓝光室温搅拌下即能以较高收率得到目标产物。
aStandard conditions: 1a (0.15 mmol, 1.0 equiv.) and 2a (2.3 equiv.) in tBuCN (1.0mL) were irradiated with 5W blue LEDs at rt for 16 h under N2. bYields of isolated products. c2a (2.0 equiv.). dCF3CH2OH (1.0 mL). N.R. = No Reaction.
在最优反应条件下，优先考察了烯烃底物的适用范围（图3）。研究发现，该体系适用于各种含吸、供电子取代基的烯烃，甚至一些敏感基团，如：硝基、硼酸酯基等，反应均能以较好的产率得到目标产物。该反应也同样适用于缺电子烯烃（如：酯基，酰氧基还是砜基取代的烯烃），甚至还可以用来修饰一些复杂的天然产物和药物分子衍生物。
Reaction conditions: 1a (0.15 mmol, 1.0 equiv.) and 2 (2.3 equiv.) in tBuCN (1.0 mL) were irradiated with 5W blue LEDs at rt under N2. Yields of isolated product are given. a2(5.0 equiv.). b1a (1.5 equiv.) and 2 (0.15 mmol, 1.0 equiv.).
接着考察芳基杂芳基化试剂的延展性（图4）。芳基上取代基的电性对反应几乎无影响，吸电子基和供电子基均能以较高的产率得到目标产物。同时，芳基上取代基的空间位阻也没有影响反应。R’’基团也可以为乙基、异丙基或苯基。当把迁移基团替换为N-甲基苯并咪唑、喹啉、噻唑、N-甲基咪唑或吡啶时，这些试剂也能够顺利与苯乙烯发生芳基杂芳基化反应。
Reaction conditions: 1 (0.15 mmol, 1.0 equiv.) and 2 (2.3 equiv.) in tBuCN (1.0 mL) were irradiated with 5 W blue LEDs at rt under N2. Yields of isolated product are given. a1(0.15 mmol, 1.0 equiv.), 2 (2.3 equiv.) and Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 (2 mol %) in CF3CH2OH (1.0 mL) were irradiated with 5 W blue LEDs at rt under N2. b2 (5.0 equiv.).
图4 芳基杂芳基化试剂扩展
为了进一步挖掘反应的实用价值，作者还对产物进行应用转化（图5）。首先产物3a中的乙酰基可以通过一锅法的肟基化和Beckmann重排转化为乙酰胺，再将乙酰胺水解得到芳胺化合物6。产物3b中的苯并噻唑可通过一锅三步法将其转化为醛基，裸露出来的醛基再与分子内的甲基酮发生羟醛缩合，得到苯并环庚酮8。产物4f经过baeyer-villiger氧化得到酯后再一锅法将其水解从而将乙酰基转化为酚羟基9。
图5 反应实用性考察
博士生吉梅山为文章的第一作者，朱晨教授为通讯作者。详见：Meishan Ji, Xinxin Wang, Jige Liu, Xinxin Wu, Chen Zhu. Catalyst-free, radical-mediated intermolecular 1,2- arylheteroarylation of alkenes by cleaving inert C–C bond. Sci. China Chem., 2021, doi:10.1007/s11426-021-1077-4.
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