洛匹那韦/利托那韦治疗重症新型冠状病毒肺炎研究后记

原创曹彬等 NEJM医学前沿

北京时间3月19日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表中国团队关于使用洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠病毒病（COVID-19）的临床试验结果（NEJM官方翻译|中国团队洛匹那韦-利托那韦治疗重症COVID-19）。

论文主要作者撰写文章，介绍了为何会想到使用洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎、研究经历和疫情当中开展临床试验的艰辛，并解读了论文结果。作者希望对有志于开展临床研究的医学工作者有所启发和帮助。

本文正文曾于3月19日在NEJM医学前沿公众号发表。由于标题不当，造成很多误解，我们已在第一时间删除该文，并在此郑重致歉。感谢读者朋友的批评！

今天的头条推送是NEJM主编Rubin和责任编辑Baden对该临床试验的社论的全文翻译，请您关注。

曹彬1*，王业明1，范国辉1，张定宇2*，王辰1*

1中日医院呼吸中心；国家呼吸疾病临床研究中心；中国医学科学院呼吸病学研究院

2武汉金银潭医院

*通讯作者

2020年1月9日通过伦理审查至3月初完成随访，团队立刻将结果向国家卫健委等主管部门汇报。卫健委科教司组织专家评审，高度肯定了本次临床试验的意义，认为本研究为新冠（COVID-19）重症临床救治提供了直接依据。此外，洛匹那韦/利托那韦被世界卫生组织列为应对COVID-19全球研发蓝图计划的亟待评价药物之一。世界卫生组织高度关注研究进展，并多次致电询问研究主要结果。

现今，本研究结果经过严格的同行评议和《新英格兰医学杂志》（NEJM）编辑严谨的审稿和字斟句酌的修改，顺利发表。相信本研究结果也将为其他国家的COVID-19患者救治和科研攻关贡献中国智慧和力量。

在这里，我们借助《NEJM医学前沿》的平台，和大家简要分享这项研究的结果以及一些背后的故事。

方法

这项研究采用前瞻、随机、以标准治疗对照、开放标签的临床试验（RCT）设计。对照组100例患者，始终按照国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》最新版给予标准治疗；治疗组99例患者，在标准治疗基础上，增加洛匹那韦/利托那韦治疗，其方案要求：洛匹那韦400 mg/利托那韦100 mg，每日两次，疗程14天。

（建议先读原文或今日公众号第二条译文后再阅读以下内容）

主要结果

在ITT分析集中，洛匹那韦/利托那韦组中位改善时间16天，14天改善率45.5%，最终28天累计改善率78.8%；标准治疗组，中位改善时间16天，14天改善率30%，最终28天累计改善率70%。两组改善的风险比（HR）是 1.31（95% CI，0.95-1.80），P=0.09。

在mITT分析集中，洛匹那韦/利托那韦组中位改善时间15天，14天改善率46.9%，最终28天累计改善率81.3%；标准治疗组，中位改善时间16天，14天改善率30%，最终28天累计改善率70%。两组改善的风险比（HR）是 1.39（95% CI，1.00-1.91），P=0.0377。

此外，在亚组分析中，我们发现患者发病12天内使用洛匹那韦/利托那韦，获益趋势更为明显，也为今后的临床试验提供了参考价值。

每个科研攻关团队都希望本团队提出的干预措施和药物显示特效，我们作为该项目的研究者，也有着强烈的愿望，希望该药物能够有效。但是本着研究结果要经得起质疑和检验的原则，NEJM杂志编辑和我们都采取了谨慎的态度选取ITT分析集作为主要终点结果，为本文下主要结论，而并未选取mITT分析集的主要终点结果。

研究选题

大家可能会问，为什么选择洛匹那韦/利托那韦做临床试验？我觉得引用中央广电总台中国之声节目对武汉金银潭医院张定宇院长的采访可以比较清楚和客观地回答这个问题。下面是采访的节选内容：

“春节前我们还启动了一项工作，就是洛匹那韦/利托那韦的药物临床试验。最早也就是1月5、6号的时候，中日友好医院的曹彬教授跟我们提到了洛匹那韦/利托那韦，他把文献给我们看，说在2003年SARS末期的时候，香港的袁国勇院士用这个药治疗了一部分SARS病人，通过和历史数据对比，可以看到这个药能够抑制SARS冠状病毒。

“既然有证据，而且这两个病毒又比较靠近，我们为什么不用？而且我们有一个先天的优势，因为洛匹那韦/利托那韦是抗艾滋药，我们医院是管艾滋病的，全省的艾滋病药全部在我们这。当时想着一个病人按14天来算，大概是需要56颗药，一瓶药120粒，可以给两个病人吃。按照这个算法我们大概有1000人份的药。所以我们很快在临床展开了，鼓励一些科室主任，如果有重病人的话，赶快给这个药，说不定有用。

“用了大概五、六天的时候，有个主任打电话给我，很兴奋，他说，‘张院长，那个药好像真的有效！’我问怎么有效呢？他说他把吃了药的几个病人的片子拿起来对比了一下，好像确实肺的吸收要快一些，病人的病灶区全部在往吸收方面好转，这给了我一个很强的信念。再往后，我们就严格按照临床试验开展了。‘我们既要在疫情这块要打胜仗，科研这块也要打胜仗。’

“这两块现在已经显现出来了。曹彬教授作为第一批来的医疗专家，他为前期的病情诊断和病人救治做了很多很多事情。印象最深的还是，他每次看病人不仅仅是听汇报，他要穿上防护服到病人跟前去一个病人一个病人地看，看完了以后他会给一些医嘱，或者基本的判断，比如呼吸机该怎么调整等等。“

在疫情初期，面对部分重症患者病情快速恶化和难以逆转的难题，我们一直在思考有什么药物能够救治更多重症患者？在疫情暴发之初，其实我们对提出洛匹那韦/利托那韦的建议是很忐忑的，害怕医生不理解，甚至产生了退而求其次做队列观察的念头。但是，张定宇院长和他的团队给了中日医院团队坚定的支持。最后中日医院和金银潭医院两个团队合作共同完成COVID-19的全球第一项随机对照临床试验。

研究药物筛选：锁定洛匹那韦/利托那韦联合干扰素

2020年1月初我在金银潭医院参与临床救治期间，白天参加危重症患者临床救治的工作，晚上就一直查文献。对于选择哪种抗病毒药物，其实最初我想到的第一个药物是法匹拉韦。我们对它有感情，也熟悉它。它是核苷酸类似物，适应症是流感，我们团队研究法匹拉韦治疗重症流感已经两年了。法匹拉韦是广谱抗病毒药物，冠状病毒是正链RNA病毒，理论上有效。在某次病例讨论会上我还曾建议尝试使用法匹拉韦。但检索文献，不但未查到SARS或MERS冠状病毒法匹拉韦体外抗病毒文献，还发现黄病毒等其他正链RNA病毒的EC50超过流感的EC50几十倍，因此我们就不得不放弃了法匹拉韦这个药物。

进一步检索文献发现洛匹那韦/利托那韦体外对冠状病毒抗病毒活性较强，有低等级证据治疗SARS的临床证据，属于上市药物，临床可及性也较高。另外，瑞德西韦是被我们列为最重要评价的药物，因为该药体外抗病毒活性最强，动物实验验证有效，有I/II/III临床试验数据。但由于瑞德西韦全球未上市，临床可及性不足，因此我们把瑞德西韦列为第二需要评价的药物。

因为大多数SARS和MERS文献选择洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗方案，所有我们一开始的干预方案就是使用洛匹那韦/利托那韦联合吸入干扰素。

试验过程

1月9日完成试验立项后，中日医院团队回到北京参加其他疫情防控工作。离开了武汉金银潭医院，我们内心十分担心项目进展情况。回到北京，我们提醒张定宇院长团队尽快在相应的临床试验平台上注册，公开我们的研究信息，让同行监督我们保证临床试验公开透明。但ClinicalTrials.gov注册网站以“COVID-19是地方性疾病”（这真是一个莫大的讽刺，1月初的时候，ClinicalTrials.gov注册网站怎么也没有想到短短两个月后COVID-19已经席卷全球）拒绝我们注册，后改在中国临床试验注册平台上登记注册成功，但是因此而耽误了宝贵的时间。

当我们完成该临床试验注册时，已经在入组第1例患者之后（在投稿前，NEJM的编辑就给我来信询问为什么试验注册时间晚于第1例患者入组时间。我们实事求是回复邮件进行了解释，得到了NEJM杂志的理解和尊重。NEJM编辑回信说：考虑到应急情况，NEJM杂志不会因为这个问题而不欢迎您投稿）。

在回到北京的这1周时间里，看到随机系统中随机人数一直都是0，我们很着急。我们多次与张定宇院长沟通，才知道项目进展的困难。张定宇院长团队先说服临床医生在少数患者中尝试了使用，并发现吸入干扰素的操作会增加临床执行的困难，增加气溶胶暴露的风险。因此，我们对方案进行了修改，改用洛匹那韦/利托那韦单用作为干预措施。

1月18日正式随机入组第一例患者，这是一个重要的起点。当中日团队1月23日再次踏足金银潭医院时我们不禁感慨万千，武汉当时疫情形式的严峻超过了我的想象；我还了解到金银潭医院一位重要的研究者因为感染新型冠状病毒病情危重。但当我看到研究执行情况和数据质量时，我们放心了，因为金银潭医院的医护人员医疗能力过硬，同时高度依从研究方案，从而保障了整个研究的质量。

结语和意义

面对新发突发呼吸道传染病，快速明确有效治疗药物十分困难。2003年SARS首先在我国暴发，由于当时条件和科研攻关能力有限，我们错失了对冠状病毒治疗药物的探索。我国香港学者在SARS疫情末期完成一项历史对照的队列研究，结果表明洛匹那韦/利托那韦可能有治疗价值。此后2012年沙特阿拉伯暴发MERS疫情，再次尝试利巴韦林和干扰素等药物，但是仍未得出明确结论。

后来，Arabi等启动了一项洛匹那韦/利托那韦联合干扰素的随机对照临床试验，但启动试验较晚目前临床试验仍未招募完成，再次错失证明洛匹那韦/利托那韦疗效和安全性的机会。连续错失两次探索治疗冠状病毒药物的机会，间接导致此次COVID-19全球流行无确切抗病毒药物的窘境。本研究结果不但相对清晰明确了洛匹那韦/利托那韦对重症COVID-19有一定临床获益，而且为今后探索有效抗病毒药物积累了宝贵的经验。

面对新发突发呼吸道传染病，有效治疗措施的探索时间窗极为狭窄，需要集中最宝贵的资源优先评价几种具有充分潜力的药物。磨刀不误砍柴工，与其开展单臂观察性研究获得不确切的结果，浪费研究者的精力和宝贵的受试者资源，不如努力克服困难,开展随机对照临床试验探明几种药物的疗效和安全性，贡献诊疗方案，为我国乃至世界在今后应对新发突发呼吸道传染病时更为从容。

致谢

感谢所有自愿参加本课题的患者及其家属对课题组的信任，没有您们的信任和支持，面对如此重大疫情的挑战，我们不可能坚持下来；

感谢国家卫健委、科技部有关领导对该课题的支持；

感谢中日医院和医科院呼吸病学研究院领导的坚定支持和创造的条件；

感谢王辰院士自始至终对课题的指导；

感谢武汉金银潭医院张定宇院长临床团队和GCP团队，您们即使在最困难的时候，都坚持保质保量严格按照研究设计完成病例入组和随访；

感谢中日医院呼吸中心呼吸感染研究团队，您们虽然年青，但专业水准和敬业精神赢得了金银潭医院参加课题的每一位患者和每一位医生护士的尊敬。

版权信息

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