2022年4月14日，由《NEJM医学前沿》组织的NEJM主编论坛第十四期“Covid-19疫苗和药物最新进展”线上研讨会，邀请中外免疫、病毒和公共卫生等领域专家共同探讨了相关学术热点问题。这些专家包括：《新英格兰医学杂志》（NEJM）主编Eric Rubin教授，NEJM副主编、《NEJM医学前沿》执行主编肖瑞平教授，中国疾病预防控制中心、中国科学院微生物研究所高福教授，上海交大医学院上海市免疫学研究所李斌教授，香港大学公共卫生学院Benjamin Cowling教授，清华大学医学院傅阳心教授，北京大学未来技术学院陈晓伟副教授，约翰霍普金斯大学医学院George Siber教授，康希诺生物首席科学官朱涛教授等。
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肖瑞平教授在致辞中通过一系列图表指出，近期国内Covid-19病例和无症状感染者快速增多，防疫面临巨大挑战，中国科学家正在努力研发包括mRNA疫苗在内的各类疫苗和药物，这将极大助力控制Covid-19疫情。《NEJM医学前沿》副主编赵剑飞博士表示本次会议主旨是面向未来，探究科学，以早日结束疫情。![]()
Eric Rubin在致辞中赞扬了中国科学家和临床医生在Covid-19疫情初期的科研工作。他认为目前疫情给中国带来了巨大冲击，我们期待新的工具和手段抗击疫情，期望本次研讨会能带来新的思路。![]()
专家讲座首先由高福院士报告《Covid-19蛋白亚单位疫苗ZF2001的设计和效力》。高福首先回顾了冠状病毒相关疫情，之后介绍了开发冠状病毒疫苗的七条路线，重点探讨了冠状病毒中的蛋白质亚单位RBD二聚体，并基于此开发的Covid-19疫苗ZF2001。![]()
动物实验证实ZF2001疫苗可预防冠状病毒引起的感染，并能够减轻病毒感染后的肺部损伤程度。临床试验证实ZF2001能够有效预防症状性、重症Covid-19以及死亡，而且安全性较高。该疫苗对delta、alpha、kappa等变异株均有效。针对omicron变异株突破性感染的问题，高福院士指出，延长第三剂加强疫苗的接种间隔期限，接种不同类型的疫苗，例如前两剂接种病毒灭活疫苗，第三剂接种ZF2001蛋白亚单位疫苗，预防效果较好。Benjamin Cowling教授报告了BNT162b2疫苗和科兴灭活疫苗在香港第5波疫情中对omicron变异株的预防效果。与中国大陆情况类似，香港老年人群的疫苗接种率普遍较低。在接种两剂疫苗的人群中，接种BNT162b2疫苗对轻中症Covid-19有一定的预防效果，而灭活疫苗基本无效。在接种第3剂疫苗后，BNT162b2疫苗的预防效力可达71.5%，灭活疫苗升至42.3%。![]()
在预防危重症方面，年轻人群接种两剂BNT162b2疫苗和灭活疫苗的效果相似，但在80岁以上人群中，灭活疫苗的效力降至60.2%，而BNT162b2疫苗保护效力仍达84.5%。当接种三剂疫苗后，两种疫苗的保护效力相似。在预防死亡方面，即便接种一剂疫苗也可提供一定程度的保护。无论年龄如何，接种第三剂疫苗均可以提供较高的保护效力。傅阳心教授报告了新一代Covid-19蛋白融合疫苗V-01的设计和效力。V-01将INF-α、Pan、RBD和Fc融合构建疫苗，该疫苗可以在极低剂量水平诱导高水平中和抗体，而且单次接种即可，无需特殊佐剂。动物实验表明，V-01可诱导较强的免疫应答，可保护实验动物免于新冠病毒感染。而且该疫苗有可能用作鼻腔黏膜免疫，从而改变免疫预防策略。1期临床试验证实接种两剂V-01可诱导高水平中和抗体。此外，对于接种两剂灭活疫苗者，采用V-01加强接种，可以有效预防omicron变异株引起的症状。![]()
陈晓伟教授报告的题目是《靶向宿主的赋新药物抑制冠状病毒》。在报告中，陈晓伟教授指出，冠状病毒在人体内复制有赖于双层脂质膜结构，TMEM41B编码的跨膜翻转酶很有可能是病毒感染的最重要宿主因子，没有TMEM41B，病毒无法感染人体。![]()
虽然TMEM41B无法成为治疗靶点，但其相关通路有可能成为治疗靶点。陈晓伟实验室通过一系列药物筛选，发现治疗心律失常的药物普萘洛尔可以抑制TMEM41B上游的酶，从而发挥作用。动物实验证实，普萘洛尔可以破坏病毒复制所依赖的细胞器，阻断病毒复制，进而逆转冠状病毒感染的病理生理结局。此外，小剂量普萘洛尔与抗病毒药物联用可有效对抗病毒并降低病毒载量。在圆桌讨论环节，会议主持人李斌教授首先请与会专家探讨黏膜免疫在新冠疫苗预防感染方面的作用。George Siber教授首先指出，现有的疫苗在预防重症方面较为有效，但难以预防无症状感染。只有开发出可预防无症状感染的疫苗，阻断病毒传播，才有可能控制住疫情。在此方面，诱导黏膜免疫的疫苗有可能发挥作用。朱涛教授提到康希诺已经研发出基于病毒载体的鼻黏膜疫苗，而且已经完成初步临床试验。结果显示，该型疫苗可以诱导较好的体液和细胞免疫应答，诱导的针对delta和omicron的中和抗体较对照组高16~20倍，而且唾液中的IgA水平也较高。Eric Rubin提到NEJM去年发表的一项研究曾发现冠状病毒感染恢复者接种疫苗后，其产生的中和抗体可以有效对抗多种冠状病毒（详见《张文宏、应天雷点评|SARS幸存者接种新冠疫苗产生抗多种冠状病毒广谱中和抗体》）。傅阳心指出，将delta和beta两种变异株结合起来开发二价疫苗将有可能成为最广谱的SARS-CoV-2疫苗，因为这两种突变株涵盖了80%~90%的抗原表位，他推测该类二价疫苗对未来潜在的一些新变异株也能够有保护效力。陈晓伟提出新冠病毒长期感染者的有效管理极为重要。傅阳心认为，新冠病毒长期感染者多为免疫力低下患者，例如肿瘤患者，他们体内可能长期携带新冠病毒。对于这部分患者，接种疫苗可能无效，即便反复接种加强疫苗，都无法诱导免疫应答。此外，还有一部分患者尽管接受加强免疫接种，但仍然出现病毒持续感染，这部分人体内可能会出现病毒重组，加快病毒变异毒株的出现。他认为治疗药物对这部分患者极其重要。Eric Rubin指出，新冠病毒长期感染者通常会有持续的症状，目前尚缺乏明确定义，但这些患者体内存在活动性病毒复制的证据非常有限。如果要开发治疗药物，很有可能是靶向宿主的药物，而非抗病毒药物。抗病毒药物只有在感染早期能够发挥作用，在感染一周之后，无论是单克隆抗体还是小分子药物，疗效均不佳。我们使用抗病毒药物时间窗非常窄，可能还需要沿着如何调节宿主应答这条思路开发治疗策略。![]()
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