1月30日，权威临床医学杂志《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》发表了3篇有关新型冠状病毒（2019-nCoV）的研究报告。这三份报告，都是以武汉最早的案例为研究对象，但是因为研究的视角不同，提供的信息也不一样。综合各方面的信息，我们也许可以获得早期疫情的全面图谱。第一份报告，是武汉金银潭医院和上海交通大学附属瑞金医院的合作研究，研究对象是99名因为新型肺炎入住金银潭医院的患者[1]。![]()
男性比例：68%
与华南海鲜市场有关的病例：49%
有慢性病的患者：51%
这些患者中有23%进入了重症监护病房（ICU），到文章发表时，这99个患者中有11人死亡，比例为11%。这些信息是对这个患者群体的简单素描，跟新闻报道里的情况也大致一致。在素描里，隐藏着什么值得注意的细节呢？在几天前，《柳叶刀》上也发表过另外一份研究报告，研究对象是最早的41例患者。在这41个患者中，死亡比例是15% [2]。从41个患者到99个患者，我们可以注意到死亡比例有所降低。这是因为后来的患者症状没有那么严重，还是治疗方案有所改善？与99个患者相比，在最早的41个患者中，慢性病患者比例更低（32% vs. 51%）， 但ICU的比例确实稍高一点（31% vs. 23%）。所以，很难判断整体病情对死亡率是否有所影响。在治疗方面有什么区别呢？新型肺炎由2019-nCoV病毒所导致，从两份报告提供的信息来看，一开始对41个患者所使用的抗病毒药主要是奥司他韦，而后面在99个患者中，除了奥司他韦之外，还有更昔洛韦，洛匹那韦/利托那韦片（商品名：克力芝）。奥司他韦是抗流感病毒的药，而更昔洛韦是抗巨细胞（CMV）病毒的药，这两个药对于冠状病毒都不会有啥抗性，除非患者同时也感染了其他这些病毒。当年“非典”猖獗时，在香港一个医院所导致的死亡率是28.8%。但是，该医院的临床试验表明，使用“洛匹那韦、利托那韦片” 对41个患者进行治疗之后，死亡率只有2.4% [3]，说明这个复方药物可能对SARS病毒的感染有一定治疗效果。洛匹那韦/利托那韦这两个药物所靶向的，是一个叫3CLpro的蛋白酶。2019-nCoV和SARS病毒的同源性比较高，有80%，但是这两病毒的3CLpro蛋白酶，同源性更高，达到了96%！因此， “洛匹那韦/利托那韦片”可能也可以抗2019-nCoV病毒。正是因为这个原因，国家卫健委的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中，已经提到可以使用“洛匹那韦/利托那韦，每次2粒，一日二次”，作为抗病毒治疗。当然，由于研究报告里并没有详细表述到底多少人使用了“洛匹那韦/利托那韦”，目前无法确认到底是不是这个复方药物带来了治疗效果。而且，洛匹那韦/利托那韦可能对一些患者会有严重副作用（参见《治疗新冠肺炎的新药新疫苗，会很快来么？》）。只有等更多的数据出现，才能得到一个比较明确的答案。二、 一份对425个案例的研究：从流行病的角度看病毒在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的，是一份对425个2019-nCoV 感染者的研究报告。这份研究的角度，主要是流行病的传播 [4]。![]()
因为样本的数量比较大，而且在时间轴上的纵深度也比较长，所以这份报告不只是画出了患者群的脸谱，还揭示了脸谱的演变过程。这份研究把患者群按发病时间分成了三组，分别是在2020年1月1日之前、1月1日至1月11日之间、1月12日至22日之间发病的患者。1月1日是关闭华南海鲜批发市场的日期。在1月1日之前发病的患者，有66%都跟华南海鲜市场或者其他的海鲜市场有关，但是1月1日之后，这个比例先是降到了16%，在1月12日之后更是降到了6%。这个逐渐降低的比例，说明感染人群一开始集中在海鲜市场，但之后就逐渐扩散开了。这份数据也与之前报道的数据相印证。在头41个患者中，与海鲜市场有关的患者比例是66% [2]，在99个患者中，比例已经降低到了49%。与这个趋势相反的，是医护感染逐渐增加的比例。1月1日之前没有出现医护感染，但是在1月1日~11日之间，医护比例达到3%；在1月12日之后，比例增加到了 7%。在1月1日之前的患者中，66%是男性；在1月1日至11日之间，男性比例为59%；在1月12日之后，继续降到了48%。因为一开始新型肺炎患者中的男女比例接近2:1，便有了这样一种说法：病毒更容易感染男性。从性别比例数据的演变可以看出，最初男性患者比例较高的原因，并不是因为容易被病毒感染，而有可能是在海鲜市场的从业人员中，男性的比例更高。425个2019-nCoV感染肺炎（NCIP）确诊病例的发病情况（图片来自文献[4]）
在这份报告中，最早发病的两个患者（于12月8日和10日出现症状），都跟海鲜市场没有关系。这个现象，在之前对41个患者的研究中也报到过：在最早的4个患者中，有3个患者跟海鲜市场没有关系[2]。这两种可能性哪一种更可能呢？1月26日，中国疾控中心病毒发布消息，说对武汉华南海鲜市场的585份环境样本进行了检查，其中33份样品检出2019-nCoV核酸。疾控中心认为，2019-nCoV的来源是华南海鲜市场销售的野生动物。综合这些信息和目前的疫情，可以推断出这样一种可能性：病毒通过宿主动物在12月之前就进入华南海鲜市场，并已经传染给人，但是被感染者不一定有很严重的症状，所以并没有受到注意，也就在不知不觉中把病毒传给了其他貌似跟华南海鲜市场毫无关系的人。如果上述的推理成立，那病毒“人传人”其实在12月初之前就发生了。
医护感染的比例越来越高，也是一个人传人的证据。
对425个患者的研究里，其实还有比较确切的病毒“人传人”证据。在这些病例中，有5个病例聚集群。在这些聚集群里，有的患者与海鲜市场无关，只与病源性患者（也称首发患者，indexpatient）有所接触，然后就发病了。从这些患者的发病日期，研究者可以推算出病毒“人传人”平均所需要的时间：7.5天（SD±3.4）。
最早的一个病例聚集群，病源性患者在12月12日发病，该患者与海鲜市场有关；在该患者的密切接触者中，有人与海鲜市场无关，但是于12月19日就发病了，可以认为是病源患者“人传人”感染的。
有人可能会问，被传染者的就诊时间应该就在几天后，“人传人”的证据在12月底就出现了，为什么要到1月20日，才由钟南山院士对媒体宣布出来？
其实，本文是根据425例确诊病例所做的回顾性分析。数据的收集、整理和分析，都需要时间来完成，而且需要拥有不同专长的科学家之间的合作。
有一点需要特别说明：对于这425个患者，现在回头看，他们都是病例，但是在当时，他们可能只是疑似病例，在后面才得到确诊。
如何处理疑似病例呢？作者在论文中解释了操作规则：
“发现疑似病例后，现场流行病学联合团队将收到通知，启动详细的现场调查，并收集呼吸道标本，将标本送至在北京的中国疾病控制预防中心（CDC）病毒病预防控制所集中检测。现场流行病学联合团队由来自中国CDC以及省、市和县CDC的成员构成，联合团队对所有疑似和确诊的2019-nCoV病例进行详细的现场调查。”
这个过程听上去比较复杂，但已经是一个优化过的规则，在 1月3日之后为了加快诊断才制定出来的。
这篇论文刚发表的时候曾引来质疑，有人认为：中国CDC涉嫌隐瞒数据，早就有了“人传人”的数据，论文都准备好了，很早就投稿给国外杂志，而对内则隐瞒实情。
这种看法成立么？据悉，该论文1月27日向NEJM投稿，并非通常情况下在论文发表几星期甚至更长的时间之前就投稿。由于该研究事关重大公共卫生事件，NEJM采取了高效的同行评议、审稿和编辑流程，1月29日被接收发表。从投稿到发表，只用了2天时间。
研究者对1月4日之前的病例进行分析，发现病例倍增时间为7.4天，由此推断出传染病R0值为2.2。这个数值是什么意思呢？就是每一个被感染的患者，都有可能另外感染2.2个新患者。如果R0大于1，疫情就会不断加剧，这也正是我们现在看到的情况：确诊病例数不到两个月，已经近万。这个速度已经把“非典”甩了好几条街。而SARS的R0估计值是3，按理说传播速度应该比今天的新型肺炎更快。所以这个R0值是有问题的。其实在1月4日之前，很多已经发生的感染病例没有确诊，也就没有计算在内，所以实际的R0应该高于2.2。但R0 是可以改变的！希望在采取了包括封城这样的控制措施之后，新型冠状病毒的R0值尽快能够降到1以下，疫情才能获得控制。如果说以上两篇论文，是站在一个宏观的角度，对新型肺炎的患者群以及传染性进行素描，那这第三篇论文，就是从微观的角度，对病毒的基因进行了分析[5]。![]()
这篇发表于《柳叶刀》上的研究，从9个感染者的身上提取了样本，然后对其中的病毒进行了测序鉴定。这9个患者中，有8个都是跟海鲜市场有关的，唯一一个没有关系的，也居住在海鲜市场附近的酒店，所以也有可能是直接从海鲜市场感染的病毒。这些样本在12月26日到1月7日之间收集，在对所获得的病毒基因序列进行比较后，发现它们有99.98%的同源性。作为一种RNA病毒，冠状病毒的突变率是比较高的。这9个病例的病毒基因几乎一致，说明他们离共同的源病毒都不太远。不管这个源病毒先进入的是海鲜市场还是其他地方，应该就是最近的事，不会太久，否则这些病毒株之间就会有比较大的差异。这些病毒还与浙江舟山一种蝙蝠身上所携带的病毒有90%的同源性，说明这种蝙蝠虽然不会是2019-nCoV的直接宿主，但可能是病毒的源头。武汉病毒所的石正丽、周鹏团队，也从从5个新型肺炎患者身上分离了病毒株，并在几天前将分析结果发表于BioRxiv平台。他们发现，一种在云南发现的蝙蝠冠状病毒，与2019-nCoV有着96%的同源性。同时，他们还提供了体外实验数据，证明2019-nCoV通过ACE2感染细胞[6]。从微观上研究病毒的基因，确实给我们带来了很多认知，也激发了更多的好奇：蝙蝠是2019-nCoV病毒遥远的源头，但从蝙蝠到被病毒感染的患者之间，缺少一个重要的链接：把病毒携带传递给人类的野生动物。即便是携带96%同源性病毒的云南蝙蝠，也不太可能是这个重要的“快递员”。首先，对于病毒来说，4%的差别还是很大；其次，武汉的海鲜市场，也不常见蝙蝠。一般来说，这个“快递员”需要比较常见，比如说“非典”时候携带SARS病毒的野生果子狸，在广东就很常见。从某种意义上来说，找到这个病毒“快递员”，比找到病毒的最终源头更重要。蝙蝠上的病毒，因为差异太大，不一定能感染人类；即便感染，也不一定会导致比较严重的后果。再说呢，这些蝙蝠都躲在遥远的山洞里，一般不会打搅人类。海鲜市场上的野味就不一样了，如果是2019-nCoV的携带者，因为与人类有频繁接触，会不断把病毒传给人类。2003年，在非典疫情结束之后，广东还有零星的病例出现，直到在2004年1月，在广东严格实施对果子狸的禁售令之后，“非典”才完全消失。武汉病毒所的研究发现，除了人之外，2019-nCoV还可以感染中华菊头蝙蝠、猪、果子狸，但是不能感染小鼠。到底哪种动物是这个“快递员”？这可能要等中国疾控中心公布对海鲜市场的检查结果之后，才会有更多线索。2. 与海鲜市场有关和无关的病毒之间，有没有区别？如果说跟海鲜市场有关的病毒，代表的是“动物传人”的病毒，那与海鲜市场不相关的病毒，就是“人传人”的病毒。很多病毒可以“动物传人”，但因为不能“人传人”，所以不太能成为流行传染病。但是，可能经过基因突变，病毒突然间就获得“人传人”的能力。 如今发表在《柳叶刀》上的9个病毒基因序列，都跟海鲜市场有关系（包括一例居住在海鲜市场附近的患者）。因此，如果说这个研究是对病毒基因画出的素描，那只完成了一半，还缺少对“人传人”的病毒进行素描。我们不知道“动物传人”和“人传人”的2019-nCoV之间有没有什么区别。如果有，这个差异很重要，可以告诉我们病毒从“动物传人”到“人传人”，需要发生什么改变。很显然，目前对病毒基因的素描，尚没有提供这些信息。研究很重要，是因为通过研究，人类可以获得更高纬度的知识，从而可以在遇到危机的时候，比如传染性病毒的突然暴发，可以有抵抗的办法。如果研究只是为了发论文，那一份厚厚的研究报告，在灾难来临时，价值还不如一个口罩。国际顶级的医学杂志，在近期内频频发表中国关于新型肺炎的研究，说明国际社会对这个突发传染病的关注和重视。日内瓦时间1月30日，世界卫生组织在经过慎重考虑后，宣布2019新型冠状病毒急性呼吸道疾病为“突发公共卫生事件”，并提出相关临时建议。新型肺炎的疫情还在变化，预期还会有更多的研究报告，发表于这些顶级杂志。因为2019-nCoV带来的影响太大，这些研究结果才很重要。当然，正确解读这些结果，也很重要。 这些研究虽然属于医学领域，但是希望大众百姓、制定各种规则和政策的人，也能从中获益。
作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。
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