我们可以做得更好——在疫情暴发时改善患者结局

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这篇2017年10月12日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的社论，描述了在埃博拉病毒疫情暴发时开展临床研究的困难。然而其中的很多方面，无疑有助于我们理解当前疫情时面临的类似困难。

We Can Do Better — Improving Outcomes in the Midst of an Emergency

N Engl J Med 2017; 377:1482-1484

2014年8月8日，为应对几内亚、利比里亚和塞拉利昂出现的埃博拉危机，世界卫生组织宣布将该次疫情列为第三起国际关注的突发公共卫生事件。约20个月后，在2016年3月29日，这次紧急状态被宣布结束，但仍存在许多问题。

在最初反应缓慢和医疗资源有限的情况下，传统的传染病控制措施（特别是感染控制策略）终于限制了疫情的传播。但感染控制也有其局限性，尤其是在疫情中心存在公众不信任的情况下；我们不应该忘记，成千上万的人在疫情暴发结束前死亡。

在疫情早期，通过传统流行病学研究，人们了解了许多信息，包括传播方式、潜伏期和繁殖数。例如，发现埃博拉病毒存在于精液中就带来了新难题，例如如何向生存者提供咨询，以减少通过这条途径的传播。我们从对这些早期观察的随访中仍在了解新的信息。这些观察结果对于使用公共卫生工具控制疫情至关重要。

当我们开始了解病毒传播是如何发生之后，病毒的致命性和易感性即成为治疗患者和保护护理人员的主要障碍。我们不仅需要有效的抗病毒疗法来治疗已确诊的病例，而且还需要疫苗来预防新病例。几种候选疗法和疫苗已经在动物身上进行了试验；在疫情暴发期间，其他疗法和疫苗也在迅速开发中，但我们面临着如何在向人群提供高质量治疗的同时，对这些可能干预措施进行评估的难题。

在埃博拉疫情暴发的最初几天，患者死亡率接近70%，这与以前的报告一致。考虑到这一严重的致死率，如果在一项试验中不给对照组患者使用有着令人鼓舞的临床前数据但未进行过人体试验的药物，这是否符合伦理？

一些人认为，新疗法应该通过使用历史对照或整群随机分组设计进行评估，而另一些人认为，即使在这种情况下，通过随机、安慰剂对照试验进行的传统试验对确定疗效也至关重要。有一些病例报告描述了各种新疗法的成功案例，这也许提示了新疗法对患者生存的益处。但其他报告则表明，即使没有针对病原体的治疗，支持性治疗也能带来很大好处。

几项候选疗法采用了开放标签的研究方式，对照组为历史对照。然而，这种设计方式让对结果的解释由于许多因素而变得复杂，包括在疾病流行期间支持性治疗的迅速增加，以及治疗的许多方面是动态且无法衡量的。

有两份报告说明了在这种情况下使用历史对照的困难之处。首先，在为期3个月的时间内，塞拉利昂的一个中心为经实验室证实感染埃博拉病毒的581例患者，给予了一系列支持性治疗（包括输液、抗菌药和抗疟药），使其病死率从47.7%下降到23.4%。第二份报告表明，当抗疟药因供应链困难而改变时（从蒿甲醚-苯芴醇换成青蒿琥酯-阿莫地喹），与埃博拉相关的病死率下降；这一结果表明，青蒿琥酯-阿莫地喹可能具有抗埃博拉病毒活性，或者在这种情况下，蒿甲醚（artemether）-苯芴醇（lumefantrine）可能与死亡率增加相关。我们如何评估一种新的治疗药物在快速变化的治疗和结局中的作用，这个问题是否在社区不信任和恐惧的背景下被放大了？

我们应该如何评估已经发表的历史对照研究？这些研究都是在一个快速变化的、往往混乱的临床和社会环境中由具有奉献精神的研究者开展的。根据研究者自己的说法，这些研究结果是有复杂而微妙的。

例如，在几内亚进行的法匹拉韦（favipiravir）试验采用开放标签、历史对照设计，以解决与埃博拉病毒高死亡率相关的伦理问题和随机设计对社区信任潜在的影响。然而，试验结果并没有就法匹拉韦的安全性和有效性得出明确的结论，尽管有人提出了基线埃博拉病毒载量与肾功能障碍和死亡率之间存在潜在的相互作用。

在另一项试验中，确诊感染埃博拉病毒的患者接受ABO血型匹配的恢复期患者血浆治疗，这些血浆取自感染后康复的患者，并将患者结局与历史对照进行比较。这种治疗方法甚至在最初描述的1976年埃博拉病毒暴发期间也被考虑过。遗憾的是，没有发现血浆的益处，但恢复期患者血浆的抗埃博拉病毒抗体滴度未知（尽管随后发表的论文报告了滴度），患者的背景治疗不断变化，而且在试验进行期间疫情已经结束。直到现在，我们仍然不知道这些治疗是否有效。

然而，在疫情暴发的情况下进行随机、对照试验是非常困难的。这类试验在后勤上很复杂，需要大量时间才能启动，而且在一种迅速蔓延、高度致命的疾病背景下有复杂的伦理学考虑。但这些试验提供了指导治疗的最佳数据。在流行期间，改变背景治疗对结局有潜在益处，因此很难设计和执行试验。下面三个例子说明了困难之处。

在疫情暴发时，有数据提示针对病毒表位的单克隆抗体可能在埃博拉病毒感染的早期治疗中提供一些益处。在疫情流行期间进行的一项随机对照试验研究了加用或未加用ZMapp（一种由三种抗埃博拉病毒单克隆抗体组成的混合药物）的标准治疗。单独使用标准治疗的病死率为37%，加用ZMapp治疗时的病死率为22%，但由于在疫情得到控制时，患者纳入被提前终止，因此试验的统计学功效不足，并且组间差异不显著。另一项随机、对照试验的结果表明，在这种情况下可以成功地进行疫苗试验。然而，随着疫情的结束，试验又一次被缩短，我们无法确定疫苗是否有用。另一项对照试验采用整群随机设计来评估预防性疫苗，由于应答良好而提前停止。这些观察结果表明，即使在这种情况下，也可以确定有效的干预措施。然而，事实上，虽然我们有很好的证据证明一种疫苗的疗效，但我们仍然不知道所评估的任何一种治疗方法是否有效。

临床试验很难进行，而且在公共卫生紧急情况下，当治疗提供者本身面临重大风险，对医疗基础设施的需求超出其极限，而且在受影响的社区存在大量的恐惧和不信任时，这种困难会被放大。我们对在埃博拉疫情暴发期间治疗患者的人以及那些研究如何改善治疗的人致以深切的谢意。良好的观察对于增进我们对如何改进治疗和控制传染病的理解至关重要。

但有希望的数据不一定转化为临床获益。在这种情况下，历史数据的可靠性仅与我们对“标准治疗”结局的理解相当。真正的问题是如何在不可预测和短暂事件的混乱中设计和实施研究。我们假定必须产生高质量的数据，以便在疫情暴发期间为确定治疗提供依据，并指导我们对未来不可避免的疫情暴发做出应答。埃博拉疫情暴发已经结束，但是在2.8万人感染、1.1万人死亡之后。下次疫情暴发时，我们该怎么办？

在提供饱含同情的疗法和确定正确的疗法之间做出选择其实是伪二分法。在传染病流行的间隔期间，国际社会必须共同制定一个所有国家都将遵循的国际反应框架。当另一起事件发生时，我们必须能够迅速、有效地做出反应。作为一份期刊，我们可以促进对不断变化的事实的无障碍交流，指导做出快速反应需要这些事实。我们所需要的研究方法现在必须加以发展和完善。我们的研究方法，辅以及适当的对照，必须更加创新和有效，但也必须同样严格。我们的目标是帮助那些把自己的治疗托付给我们的患者。没有数据，我们只能猜测，我们的患者应该得到更好的治疗。

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