自3月18日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表中国团队洛匹那韦-利托那韦治疗重症COVID-19临床试验（LOTUS China）以来（见文末“相关阅读”），NEJM编辑部收到众多读者来信。
北京时间今晨，NEJM发表来自美国、意大利、西班牙医生的5封信件。他们表示该试验“虽然研究结果在统计上不显著”，但研究者观察到用药组住院时间缩短，这在医疗资源短缺情况下具有重要意义，因而医生“不应该放弃洛匹那韦-利托那韦”。
LOTUS China研究的主要研究者曹彬、张定宇、王辰教授在回复中认为对其结果要谨慎解读，并强调开展大样本量、较轻症患者、提早用药时间、长疗程试验可能有助于进一步评估洛匹那韦-利托那韦对Covid-19的疗效。
我们在此全文翻译这些来信。阅读英文原文，请点击文末“阅读原文”。
A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Covid-19DOI: 10.1056/NEJMc2008043
(一)
Columbia University, New York, NY阅读曹彬教授等的研究结果（NEJM于3月18日在线发表）后[1]，许多临床医师正在放弃使用洛匹那韦-利托那韦治疗Covid-19。我们认为这样做为时过早。我们有必要意识到虽然对于重症Covid-19患者而言，本试验未能证明洛匹那韦-利托那韦组的至临床改善时间与标准治疗组相比发生有意义的改善，但其统计学功效本不足以证明这一结局。此外，次要结局的分析结果（仍需要确认）提示，洛匹那韦-利托那韦可能与总死亡率（洛匹那韦-利托那韦组19% vs.标准治疗组25%）、重度不良事件风险（20% vs. 32%）及呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征风险（13% vs. 27%）显著降低相关。洛匹那韦-利托那韦对SARS-CoV-1有抗病毒活性[2,3]，并且许多国家可立即投入临床使用。目前尚无任何批准用于Covid-19的治疗方法[4]，而且SARS-CoV-2的全球传播正在导致其它药物短缺，因此我们现在还不应该放弃洛匹那韦-利托那韦。我们主张Covid-19治疗指南暂时保留洛匹那韦-利托那韦，同时等待世界卫生组织SOLIDARITY试验的完成[5]。
参考文献
1. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.
2. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-256.
3. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J 2003;9:399-406.
4. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov 2020;19:149-150.
5. Kupferschmidt K, Cohen J. Race to find COVID-19 treatments accelerates. Science 2020;367:1412-1413.
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA曹彬教授及其同事在一项单中心、开放标签的随机对照试验中得出结论，对于Covid-19患者，洛匹那韦-利托那韦与标准治疗相比未能缩短至临床改善时间，未能降低死亡率，也未能降低SARS-CoV-2 RNA水平。抗病毒药在感染初期用药最为有效[1]，但本试验的患者在发病后13日（中位值）才被随机分组。更早启动治疗可能会更为有效，因为在SARS-CoV-2感染的后期，起主要作用的是全身高炎症状态，而不是病毒致病性[2]。本试验纳入的是重症患者，总死亡率为22%，这一因素可能导致了洛匹那韦-利托那韦的疗效不佳，以及不良事件所致的高停药率（14%）。此外，本试验未控制并用药物：三分之一的患者使用了并不建议应用的糖皮质激素[3]，不建议应用的原因是它们与其他冠状病毒清除延迟相关[4]。这一情况可能导致了结果观察到对病毒载量无影响。洛匹那韦-利托那韦复方药物相对安全，并且可以很方便地调动，用于对抗Covid-19。鉴于我们对循证药物疗法的迫切需求，目前不应关上在其他人群中对早期用药开展进一步随机对照试验的大门。
参考文献
1. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016;14:523-534.
2. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant 2020 March 20 (Epub ahead of print).
3. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395:473-475.4. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:757-767.
Daniel Havlichek, Jr., M.D.
Michigan State University, East Lansing, MI托马斯·爱迪生曾经说过：“我没有失败，我只是又发现了一种行不通的方法。”我感谢曹彬教授及其同事证明洛匹那韦-利托那韦对Covid-19无效。本研究是在非常时期开展，患者开始用药的时间很可能比我们目前要晚（中位值，出现症状后13天）。此外，鉴于我们对SARS-CoV-2自然史的认识，本试验的主要终点（症状消退速度）可能也不是最佳终点。洛匹那韦-利托那韦组的生存分析纳入了3例从未接受该药物治疗的患者；排除这些患者后，28日生存率将有近10个百分点的绝对升幅。此外，虽然研究结果在统计上不显著，但本试验观察到洛匹那韦-利托那韦组的住院时间和至出院时间较短。由于呼吸机数量有限且个人防护设备缺乏，因此缩短住院时间，即使只是一两天也对承受巨大压力的医疗系统有帮助。我们可能无法很快找到治疗Covid-19的特效药，我们应该从类似试验中评估的现有干预措施着手，逐步实现临床改进。University of Palermo School of Medicine, Palermo, ItalyARNAS Civico Di Cristina Benfratelli, Palermo, ItalyUniversity of Catania School of Medicine, Catania, Italy在对重症Covid-19患者进行的洛匹那韦-利托那韦试验中，曹彬教授等得出结论，洛匹那韦-利托那韦与标准治疗相比未观察到益处。这一结论肯定会误导临床医师，我们需要对其进行审辩式评价和逻辑分析。本试验的结果虽然未达到统计学显著性，但在样本量小的情况下，其信号具有重要意义。在此例中，洛匹那韦-利托那韦组患者的信号包括重症监护病房的住院时间缩短5天，截至第14日时两组中有临床改善的患者百分比相差15.5个百分点，以及28日死亡率降低5.8个百分点。为了从试验的原始数据中确定适当的样本量，我们必须采用两个死亡率的比较公式[1]。因此，本试验将需要800例患者的样本量才能达到80%的统计学功效。在开展达到正确样本量的试验之前，我们不能得出强有力的结论。
1. Wang H, Chow S-C. Sample size calculation for comparing proportions. Wiley encyclopedia of clinical trials. New York: John Wiley, 2007 (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/9780471462422.eoct005. opens in new tab).Alberto Carmona-Bayonas, M.D., Ph.D.Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia, SpainPaula Jimenez-Fonseca, M.D., Ph.D.Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, SpainEduardo Castañón, M.D., Ph.D.Clínica Universidad de Navarra, Madrid, Spain在科学界正努力减轻SARS-CoV-2造成的大流行的可怕时刻，曹彬教授等得出结论，洛匹那韦-利托那韦组与标准治疗组相比未达到临床改善。然而，必须指出这一结论是“无证据证明有效不等于有证据证明无效”的典型例子[1]，除非我们认为17个百分点的生存率差异（28日死亡率组间差异的置信区间下限为5.8个百分点）无关紧要。我们利用贝叶斯Cox比例风险模型[2,3]将数据数字化并重新进行了分析，结果发现，临床改善超过15%的后验概率为73%，效应在实际等效区域的概率为17%。由于本试验的统计学功效不足，因此结果并不支持洛匹那韦-利托那韦无效的结论。这一复方药物具有众所周知的安全性，而且体外数据表明其对冠状病毒有抗病毒活性[4]。在这一紧急时刻，即使是微小优势也会节约更多的关键医疗资源，例如呼吸机和重症监护病房的床位。
1. Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence. BMJ 1995;311:485-485.2. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJNM, Welton NJ. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol 2012;12:9-9.3. Bendtsen M. A gentle introduction to the comparison between null hypothesis testing and Bayesian analysis: reanalysis of two randomized controlled trials. J Med Internet Res 2018;20(10):e10873-e10873.4. Groneberg DA, Poutanen SM, Low DE, Lode H, Welte T, Zabel P. Treatment and vaccines for severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2005;5:147-155.洛匹那韦-利托那韦的试验结果发表以来，我们已收到了来自世界各地的电子邮件。在大部分电子邮件中，致信者对本试验的主要解读是结果显示洛匹那韦-利托那韦不具有临床获益。感谢上述几位临床医师提出洛匹那韦-利托那韦对Covid-19的临床疗效仍有不确定性。应用不同分析方法对数据进行分析后得出的结果表明，主要结局（至临床改善的时间）存在差异，这提示本试验的结果应非常谨慎地解读。在改良意向性治疗分析中，排除随机分组后24小时内死亡且未接受洛匹那韦-利托那韦治疗的3例患者后，洛匹那韦-利托那韦组至临床改善的时间比对照组提前了1天。意向性治疗分析中未达到统计学显著性的潜在原因之一可能是样本量小。此外，正如几位致信者所指出的，本试验纳入重症患者，且从出现症状至用药中位间隔时间为13天。疗程和剂量可能未达到最佳。在本试验中，洛匹那韦-利托那韦组约45%的患者在第14日的病毒RNA检测结果为阳性，根据这一初步观察结果，我们推测，一些患者可能需要延长抗病毒药的用药时间，或者可能应将RNA检测结果转阴作为停药标准。鉴于Covid-19的复杂性，我们建议临床医师在做出临床决策之前阅读本试验中关于所有结局的所有数据（包括补充附录中提供的数据，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。根据不同结局和其他分析方法的结果，洛匹那韦-利托那韦仍可能是对抗Covid-19的治疗药物。世界卫生组织正在开展一项大型研究，洛匹那韦-利托那韦是该研究中评估的治疗方案之一[1]。我们认为开展样本量较大、患者病情较轻、用药时间较早、疗程较长的试验可能有助于进一步评估洛匹那韦-利托那韦对Covid-19的疗效。
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