斯坦福重磅研究：揭示人类怀孕分子时钟，血检预测孕期和预产期

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在没有医疗干预的情况下，平均每10名孕妇中的一名会在孕期大于42周分娩，一名会在孕期37周以前早产。早产不仅是导致新生儿危重症的高危因素，而且对其健康可能带来长期不良影响。早产的界定以及针对孕期37周之前早产的医学干预，均基于对孕期和早产可能性的预估。然而产科医生，尤其是欠发达地区产科医生，常常无法准确判断孕妇孕期和预产期。

图片来源：梁欢

6月25日发表于《细胞》杂志上的一项斯坦福大学遗传系Michael Snyder和丹麦血清研究所Mads Melbye团队开展的研究，有可能帮助医生和孕妇解决这一难题。这篇论文表明，检测孕妇血液中的5种代谢分子即可准确预测孕期时间和生产，其准确性甚至超过目前的金标准超声检查。

目前怀孕时期和预产期的确定主要是通过胎儿体重，最后一个月经周期时间，以及孕期超声。前两种方式准确率都不高，而超声虽然可通过测量胎儿给出预产期和当前怀孕周期，但其准确率有限，只有大约2%~5%的孕妇在预产期分娩。

除此之外，超声预估预产期的准确率随着孕期进展而大幅降低。目前，全球很多地区不具备为每位孕妇在孕早期进行超声检查的能力，因此大约三分之二的孕妇不知道自己的怀孕时期。即使在发达国家，也有多于三分之一的孕妇（在美国，这一数字为每年900,000名）因早期孕检缺失而无法获知准确孕期信息。

另一方面，孕期对母亲和孩子未来健康都是极为关键的时期。怀孕本身为女性会带来巨大生理变化，包括血量增加一半，以及血糖变化等等。然而，孕期绝大多数基础血检结果的对照基准值范围来源于非怀孕女性数据。那么，孕妇血液中分子含量的基准线是什么，又如何随着孕期变化呢？

带着这些问题，这篇论文的第一作者、斯坦福大学医学院遗传系梁靓等通过对孕产妇每周血液的检测，首次确定了怀孕及产后女性血液中近一万个代谢小分子信号随着孕期及分娩的含量变化。作者进而通过机器学习确立了血液代谢物模型，定义了人类怀孕的“分子时钟”，发现仅仅需要测量2到5种血液分子就可以准确确定一个孕妇的怀孕时期和是否接近分娩。

这项重要研究始于2014年。从那时起，作者们开始在丹麦招募并筛查怀孕女性，确保她们在入组时处于健康状态，无慢性疾病。入组孕妇大约从孕五周开始，每周一次被采集血液样本，直至分娩之后。样本随后在斯坦福大学医学院进行深度小分子代谢组学分析。这一时间队列一共包括816个血液样品，每个样品中可以检测大约一万个小分子信号水平。

血样采集和样本量。

研究发现，在孕期，包括激素和脂类分子等在内的超过一半的血液化合物都在急剧变化，其中大部分在分娩之后回复到基准线水平。这提供了超高分辨率的孕期及产后血液中小分子的变化水平，并从分子水平上证明了每个女性在怀孕和分娩过程中其身体都经历了过山车似的剧烈变化。

孕期血液中发生较大变化的小分子网络关联图。

孕期发生较大变化的代谢通路。

针对开篇提到的预测怀孕时期以及分娩时间的医学难题，研究人员使用机器学习等人工智能算法，利用检测到的血液分子进行模型建立和预测。其中，使用42个代谢小分子信号建立的线性模型，在两组相互独立的人群中，对分娩时期的预测均达到了高精确度（发现队列的Pearson相关系数R，0.96；验证队列R，0.95）。接下来，研究人员进一步精简了预测模型，仅使用包括孕酮在内的4种激素和1种脂质，仍能够准确预测分娩时期（发现队列R，0.92；两个独立的验证队列R分别为0.89和0.91）。

A. 研究步骤。B和C. 通过机器学习确定的5种血液中代谢物，在发现队列和验证队列预测的孕期与标准超声检测的比较。

可以准确预测孕期及分娩时间的血液中的5种代谢物。

最后，作者们还建立了只包含2到3种血液分子的分子预测模型，其可精准预测孕期是否已经超过20周、24周、28周、32周和37周等，而这些时间是与流产、胎儿存活以及不同早产时期相关的孕期关键时间点。新建立的模型还可以准确预测孕晚期孕妇是否将在2周、4周或者8周之后分娩。这为未来在产科常规检测甚至家庭中进行重要怀孕和分娩时期的预测提供了可能，而在缺乏超声设备的欠发达地区，医生也有望通过验血告知孕妇已怀孕多久以及是否临近分娩。

用2或3种小分子的简化模型预测孕妇将在2、4或8周之后分娩的可能性。

更为有趣的是，研究人员还发现，相对于一些孕妇的分子时钟保持稳定前进而言，另一些孕妇会在某一段时间出现分子时钟提前或者落后的现象。如果一个孕妇的分子时钟提前，她极有可能会在超声估计的预产期之前分娩，而如果一个孕妇的分子时钟落后，她的孩子则很有可能会在预产期之后诞生。研究人员的分析显示，这种分子时钟的变化很有可能和胎儿体重变化相关。这些信息说明，分子时钟中包含着超声检查完全无法发现的全新生物学信息。

作为三个孩子的母亲且曾亲历早产征兆的梁靓博士表示：“我们的目标是通过深度研究人类怀孕时期身体内各种分子的变化，找到怀孕中的关键分子。我们希望在不同的国家和地区，能通过早期预测，预防流产、早产及其他孕期并发症，努力保证每个母亲和孩子的长期健康。”

注：本文除题图和文中第一张图片由梁欢提供外，其他图片均出自可开放获取的参考文献[1]。

参考文献

1. Liang L, Rasmussen MLH, Piening B, et al. Metabolic dynamics and prediction of gestational age and time to delivery in pregnant women. Cell 2020;181:1680-1692.e15.

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