《新英格兰医学杂志》综述：唐氏综合征

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唐氏综合征（DS）由英国医师约翰·兰登·唐（John Langdon Down）于1866年首先描述，它是伴有智力障碍的最常见染色体疾病，并且有多种其他临床表现。DS在全球新生儿中的发病率约为1/800，在中国约为1.47/1000。中国每年新增DS 2.3万～2.5万例；美国每年约有500名活产儿患DS，共有20多万人患DS。

不同患者的表型有相当大的差异，智力障碍多为中度，但范围从轻度至重度不等，而社会功能相对于认知障碍而言往往较高。近年来，人们日益认识到DS患者的发育和社会化潜力。

DS患者的健康问题和生活轨迹是复杂的，从婴儿期到成年期，DS可伴发许多不同的身体、心理和社会问题。DS患者及其家人一般持积极态度，并表达了在儿童或成人DS患者的长处和技能的基础上实现高质量生活的渴望。目前已发布的指南中提供了帮助DS患者充分发挥其潜力的建议和标准。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）在6月11日发表综述，从病因、产前及产后诊断、相关疾病及临床干预等方面描述了唐氏综合征最新进展。在此，我们简要介绍这篇综述。阅读全文，请访问NEJM医学前沿官网、APP或点击微信小程序图片。

遗传特性

人们早已认识到第三条21号染色体（21三体）是引起DS的病因。已确定21号染色体上的200～300个基因及表观遗传因素是唐氏综合征临床特征的促发因素。21号染色体和基因组其他位点的多个基因导致了临床表现的差异。

表1. 唐氏综合征的染色体基础

产前和产后诊断

无细胞产前筛查和特异性高达99.7%的母亲血浆游离DNA（cfDNA）平行测序技术的发展改变了DS的产前诊断方法。此类无创产前筛查减少了有创检测（即羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样）的应用。通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样获得的核型遗传分析的准确率为99%，确诊DS须进行遗传分析，这也有助于父母就是否继续妊娠或进行其他产前诊断检查做出决策。

临床医师应该认识到在孕妇产前或分娩时告知其关于胎儿的DS疑似诊断会对父母产生深远影响。必须在私密环境中以富有同理心的态度尽早告知其这一情况，而且要有为其提供支持的家人或朋友在场。医师首先要就孩子的出生向父母表示祝贺。父母当然希望了解以下几方面的信息：DS病因、常见相关疾病及患病胎儿或婴儿未来可能的情况。

图1. 唐氏综合征患儿的特征

如果在孕妇产后怀疑婴儿患DS，最合适的遗传检查是核型分析（表2），因为其结果对遗传咨询至关重要。21号染色体的荧光原位杂交（FISH）结果通常可以在一日内得出。通过FISH诊断21三体之后还须进行核型分析，从而确定病因是易位还是不分离。对于之前已经有孩子患DS的父母而言，再次生下患DS孩子的风险取决于母亲年龄、核型分析结果和易位类型（如果有易位）（表1）。

表2. 对唐氏综合征患儿的围生期评估

相关疾病和临床干预

许多疾病在DS患者中比在一般人群中更为常见，并且影响健康、发育和功能。其中一些疾病需要在婴儿出生时立即实施干预（表2），另外一些则需要终身监测（表3）。

表3. 唐氏综合征（DS）患者合并症的发病率

心脏并发症

1.2%～5.2%的DS患者有合并或不合并先天性心脏病的肺动脉高压。最初无肺动脉高压并发症的患儿可能在儿童期或之后出现症状。目前建议早期修复心脏缺损和监测气道阻塞，从而尽量降低心力衰竭和不可逆的肺血管疾病的发生风险。我们应在DS患者的整个儿童期监测肺动脉高压，因为它与DS患者的其他常见疾病（包括阻塞性气道疾病[阻塞性睡眠呼吸暂停]、胃食管反流和肥胖症）相关。

气道疾病、肺疾病和听力障碍

DS患者的气道管理是一项挑战，因为气道相对于患者年龄而言偏小，并且患者有小颌畸形，相对巨舌，完全性气管环引起的气管狭窄，肌张力低下和阻塞性气道疾病。因此，呼吸系统疾病是儿童和成人DS患者患病和死亡的常见原因。

社会融合和适应是发展DS患儿智力及评估儿童或成人患者的独立能力的重要考虑因素。这些结局取决于语言和交流能力的改善。听力障碍在DS患者中常见，并且会随着时间推移而出现波动（表3）。对有智力障碍风险的儿童来说，准确评估和治疗听力障碍尤为重要。通过耳鼻喉科和听力科的干预，DS患者可以达到正常或接近正常的听力。

血液和肿瘤疾病

血液系统异常在DS患者中常见，表现为婴儿期短暂性骨髓细胞生成异常、儿童期缺铁和白血病发病率增加。短暂性骨髓细胞生成异常是一种髓样白血病前期疾病，在DS新生儿中的发病率高达10%。这一疾病主要发生于新生儿，通常可自行消退，但建议由儿科血液学专科医师进行早期检测和监测，因为在短暂性骨髓细胞生成异常患者中，白血病的风险为20%～30%。在所有DS患者中，有2%～3%会发生与短暂性骨髓细胞生成异常无关的白血病，尤其是当前疗法有效的急性髓系白血病。

缺铁在DS患者中与在一般人群中同样常见，但相关的小红细胞症可能被大红细胞症和平均红细胞体积升高所掩盖。建议对DS患儿进行铁蛋白及C反应蛋白或转铁蛋白饱和度检测，以评估是否需要治疗缺铁。

自身免疫性疾病

DS患者中的自身免疫性疾病（包括桥本病、1型糖尿病、脱发、乳糜泻、青少年特发性关节炎和白癜风）发病率远高于年龄匹配的人群。早期发现和治疗这些疾病可以减少患者一生中的并发症。DS患者在出生时、婴儿早期阶段、一生中每年及出现提示性症状（如皮肤干燥、便秘、生长轨迹改变和不明原因的体重增加）时都应进行甲状腺疾病检测。截至45岁时，DS患者的甲状腺异常（包括持续性甲状腺功能减退和桥本病）发病率约为50% 。乳糜泻在DS患者中的发病率也高于一般人群。青少年特发性关节炎也是一种DS患者的发病率高于年龄匹配人群的自身免疫性疾病，早期识别和治疗可以预防并发症。

肌肉骨骼疾病

骨骼综合征在DS患者中常见，包括髋关节脱位、髌骨脱位和扁平外翻足。寰枢椎不稳定是DS的一个特别危险的并发症，因为可能导致颈髓压迫。对寰枢椎不稳定所做的筛查并不可靠，影像学检查也不能很好地判定脊髓病的风险。早期发现有赖于神经系统检查，以及照护者对步态变化、新出现的手部动作困难、膀胱和肠道功能障碍及总体活动减少的识别。

神经发育障碍

DS患者的智力障碍和相关问题需要干预，家庭参与及与照护者的协作对结局有很大影响。研究发现以下两方面很有帮助：由擅长增强婴幼儿力量的治疗师早期干预，以及让学龄儿童在最宽松的环境下参加个体化教育项目。

研究已经发现DS患者有神经发育问题，包括社会意识有限、运动协调能力低、孤独症谱系障碍发病率增加、精神问题及老年时的痴呆。在个体层面，对引起智力衰退的其他原因所做的评估应该包括甲状腺功能障碍、睡眠呼吸障碍、乳糜泻、抑郁、精神病和攻击性。在不同研究中，DS患者的孤独症患病率从7%～16% 不等，诊断标准也各不相同。

有孤独症症状（如眼神接触延迟和缺乏联合注意力[与他人共同关注同一个对象的能力，如跟随他人的目光或手指所指对象]）的DS患儿的治疗常有延误。许多病例的治疗发生延误的原因是孤独症的特征与DS的常见特征发生混淆，这一现象被称为遮蔽。

DS患儿可受益于应用行为分析。如果证明DS患者符合注意缺陷多动障碍和精神疾病的诊断标准，则上述疾病的治疗药物和行为管理对DS患儿可能有效。但这类患儿往往对这些药物的副作用敏感，而且产生应答的剂量低于常规处方剂量，因此应根据需要缓慢增加剂量。

DS患者的一种不寻常的神经发育障碍被称为“儿童期崩解症”。儿童期崩解症表现为孤独症样的退化和痴呆，但这些表现的发生年龄通常比孤独症的发生年龄大（平均发病年龄，11～14岁）。患者表现为紧张、抑郁、妄想、刻板行为、自理能力下降、低语和学习能力下降。治疗方案包括支持性治疗，服用苯二氮䓬类药物，适合时进行电击治疗，也许还有免疫治疗。

行为管理对于DS患儿的父母或照护者而言常常是一个挑战。接受能力比表达沟通能力强的幼儿更容易因为挫折而发脾气。不依从、不服从和游荡是贯穿患者整个儿童期的其他常见问题。目前以证明咨询和行为支持有助于患者家庭解决这些问题。

其他神经发育问题包括惊厥发作、颤抖（头部和躯干的良性非癫痫运动）和烟雾病。惊厥发作在DS患者中的发病率（发病率为8%）高于在年龄匹配的一般人群中的发病率。在婴儿早期阶段，婴儿痉挛占惊厥发作的大部分，其发病率为2%～5%。

补充和整合疗法

整合疗法在DS患儿的家庭中很常用，其使用率高达38%。建议医师向患者家人询问非处方药和补充剂的使用情况。大量维生素（megavitamin）、sicca细胞注射、抗氧化疗法和绿茶提取物被轻率地建议用于治疗DS，但所有这些疗法非但无益，而且可能有害。吡拉西坦和氟西汀等药物已被推广用于治疗DS的认知障碍，但尚未显示出效果。氟西汀对于一些患儿行为可能是有效的治疗方案。

向成人期的转变

随着DS患者生存期的延长和独立程度的提高，参与社会生活变得越来越重要。与同龄普通学生在同一教室内学习的教育方式以及侧重于儿童或青少年DS患者长度的教学内容可促进患者向成人期发展，并为其提供充分发挥潜力的机会。患者在一生中会有多次转变，目前已经有了如何帮助其完成向成人转变的指南。

DS患者儿童期和成年期的最常见死亡原因仍然是呼吸道感染，部分与免疫缺陷有关。先天性心脏缺陷是儿童早期死亡的最主要原因。一些研究发现痴呆可导致DS患者死亡。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）发布并定期审核的健康监护指南可帮助临床医师和患者家人确保DS患儿得到良好照护，其目前正在制定适用于患者一生的类似指南。

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