FDA批准阿尔茨海默病新药引用的“加速批准”，有没有被滥用？

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临床试验是科学，临床试验结果解读和使用则掺杂各种因素。这恐怕是近日各方围绕美国FDA采用“加速批准”程序允许阿尔茨海默病新药aducanumab上市的一番激烈而又不失理性的争论之后，能够达成的唯一共识。至于aducanumab是否能为患者带来临床获益，我们相信时间和实践是检验真理的标准。

药品加速批准（accelerated approval）政策在1992年设立之初，是为了快速满足治疗严重或危及生命疾病的需求缺口。在过去10年中，采用该法规批准的药物集中于肿瘤药。虽然这些审批没有像aducanumab获批那样掀起轩然大波，但争议一直存在。

5月初，FDA两名官员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文总结肿瘤免疫疗法的加速审批项目。我们在此发布全文翻译。值得注意的是，作者文中提到的FDA肿瘤药物咨询委员会4月27日至29日会议，建议撤销纳武利尤单抗和帕博利珠单抗各一项适应证。当然，FDA具有最终决定权。

肿瘤领域“悬而未决”的加速批准

“Dangling” Accelerated Approvals in Oncology

Beaver JA, Pazdur R

N Engl J Med 2021; 384:e68

1992年，《美国联邦法规》增加了药品加速批准途径，旨在解决严重或危及生命疾病患者的医疗需求缺口[1,2]。该途径允许美国食品药品管理局（FDA）根据药物对早期终点（被认为能够以“合理可能性”预测临床益处的早期终点）的效应批准药物。FDA之后可能要求通过一项或多项属于尽职调查（due diligence）性质的验证性试验来证实药物的临床益处。如果这些试验未能达到上述目标、发生严重延迟或根本未开展，则所涉适应证的上市许可可能被撤销。

虽然该途径最初用于抗HIV药物，但过去10年间有约85%的加速批准被授予肿瘤领域药物。在过去6年间，FDA已批准了6种针对程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）的抗体，用于超过75种肿瘤适应证。此类药物的研发速度比历史上任何其他治疗领域都要快。在最初的76项批准中，有35项属于加速批准，这促使FDA肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）评估授予这些抗体的所有加速批准。对于10种适应证（其中有几种彼此重复或相似），FDA要求的试验最终未证实药物益处，而它们的上市许可却持续有效；这些批准被称为“悬而未决”（dangling）的加速批准（表1）。OCE就这些“悬而未决”的适应证与商业申办方进行后续讨论之后，4种适应证被药厂自主撤销，6种适应证被安排在2021年4月27日至29日举行的肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee）会议上讨论[3]。

表1. 抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡受体配体1（PD-L1）抗体“悬而未决”的加速批准

* 批准终点来自加速批准当日的美国处方信息。加号表示由于治疗后的缓解仍持续，因此数值被删失。CI表示置信区间，DOR表示缓解持续时间，HER2表示人表皮生长因子受体2，HR表示风险比，ORR表示总缓解率，OS表示总生存期，PFS表示无进展生存期。

† 对于最初批准用于未根据PD-L1选择的患者，表中列出了ORR和DOR。

FDA认为这些讨论是必要步骤，因为临床试验未达到其终点并不一定意味着药物无效。未能证明疗效有可能归因于主要终点的选择、统计学功效的计算、分级统计检验程序、生物标志物的选择、试验设计或者无法选出最有可能产生应答的患者。如果有明确原因说明为何一项试验未能达到其主要终点，并且医疗需求缺口仍然存在，则FDA会与申办方一起确定可达到加速批准要求的后续临床试验。

抗PD-1和抗PD-L1抗体的最初临床研发和后续加速批准针对的是医疗需求缺口巨大的适应证。药物的快速、动态研发阶段提供了不断变化的信息，包括依据最佳生物标志物进行的患者选择、剂量和用药安排、不良事件管理和临床试验的终点选择。我们必须权衡以下两方面，一方面是其中某些信息在许多批准被授予时尚未获得，另一方面是成千上万癌症患者获益，他们已因尽早获得这些抗体而大幅延长寿命。

这些抗体之后又给肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌、间皮瘤、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或食管鳞状细胞癌患者带来了有意义的生存获益。此外，这些抗体已被引入黑色素瘤的辅助治疗，具有治愈疾病的潜力。这些抗体也为之前治疗方案极少的其他患者（包括鳞状细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、Merkel细胞癌或者根据生物标志物而非组织起源定义的肿瘤）提供了更多有意义的治疗方案。几家申办方对相同适应证开展了随机试验，但结果相互矛盾，因此提示这些差异可能反映出试验设计方面的问题，因为这些药物在机制和结构以及安全性和疗效方面具有相似性。但是，由于未对这些抗体进行随机直接比较，因此不能排除其疗效差异。

加速批准途径设立以来，非随机的单组试验为肿瘤领域的加速批准提供了支持。在10项“悬而未决”的加速批准中，有9项涉及终点是缓解率（肿瘤缩小的指标）和缓解持续时间的单组试验。其中7项试验中的缓解率为10%～20%，但药物因患者的缓解持续时间长（在某些病例长达数年）和无其他疗法而获得批准。在细胞毒性药物和近期靶向治疗单组试验中观察到缓解率往往预示着在后续总生存期试验中观察到明显临床获益（包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤和乳腺癌等适应证）[4]。然而，抗PD-1和抗PD-L1抗体的经验却并非每次都能证明这一结局，因此令人质疑在单组试验中观察到的临界缓解率能否支持此类药物获得加速批准。

目前已针对肿瘤适应证授予超过155项加速批准，其中只有10项（包括4个抗PD-1和抗PD-L1抗体适应证）被撤销[5]。为了促进试验按时完成，药物获得加速批准时，验证性试验应该正在进行中，甚至可能应该已完成参与者入组。验证性试验通常在较早期疾病中进行，因此所针对的适应证与加速批准时的适应证不同。在药物已获得加速批准，可用于较晚期适应证的情况下，上述策略有助于我们将潜在重要进展迅速扩展至获益可能更大的较早期疾病患者，而且有助于招募患者。

这一方法已在肿瘤领域成功应用了几十年。然而，在多家公司正为相同或类似适应证开发药物的激烈竞争领域，现有疗法和医疗需求缺口的定义可能在开展验证性试验或审核加速批准申请的过程中发生变化。

如果一项试验未能证实益处，在讨论开展其他验证性试验之前，应重新评估医疗需求和现有疗法，以确定加速批准的条件是否仍然成立。验证性试验开展期间，其他药物有可能通过常规审批程序被批准用于同一疾病。事实上，这4个被撤销的适应证就反映出同一类别中处于竞争地位的抗体根据生存获益获得了常规批准，可用于同一疾病，从而改变了治疗格局。

抗PD-1或PD-L1抗体的研发使药物获批在短时间内激增，而且这类批准是在新信息刚刚出现的情况下进行的。撰写本文时，肿瘤药物咨询委员会的计划是在现有疗法不断发展的背景下，于4月底的会议上讨论其余6个“悬而未决”的批准。在过去30年间，FDA已在肿瘤领域成功应用加速批准程序，使创新疗法的上市时间比原本可能的上市时间提前了数年。有少部分药物的临床益处最终未能得到证实，我们不应将其视为加速批准途径的失败，而应视为在为重度或危及生命的疾病患者加速研发对其有益的药物过程中，预期要面临的折中。

参考文献

1.C.F.R. tit. 21, § 314.510 (Dec. 11, 1992) (https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=7e3afa31ba9326a86c1c08ca7cb22f4c&mc=true&node=se21.5.314_1510&rgn=div8).

2.C.F.R. tit. 21, § 601.41 (Dec. 11, 1992) (https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=c03234aa22abbed0380923a4cc6ab001&mc=true&node=se21.7.601_141&rgn=div8).

3.Food and Drug Administration. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee to review status of six indications granted accelerated approval. March 11, 2021 (https://www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-oncologic-drugs-advisory-committee-review-status-six-indications-granted-accelerated).

4.Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-year experience of US Food and Drug Administration accelerated approval of malignant hematology and oncology drugs and biologics: a review. JAMA Oncol 2018;4:849-856.

5.Food and Drug Administration. CDER drug and biologic accelerated approvals based on a surrogate endpoint as of December 31, 2020 (https://www.fda.gov/media/88907/download).

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本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。