抑郁和吃了抗抑郁药怎么样算有效 │ 杂谈

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作者：Circle，于2020年刊登于《临床精神病学杂志》

2009年Szegedi基于米氮平的41项临床试验的荟萃分析表明，在第2周未达到汉密尔顿抑郁量表17项版本(17 items of theHamilton Scale for Depression, HAMD-17)总分减分率20%的患者继续原治疗方案只有3%能达到临床治愈[1]，从此之后开始有越来越多研究证实了早期改善的预测效果，希望能够更早识别抗抑郁药治疗无效者，更早的调整治疗方案，提升治疗效果[2-3]。然而早期改善的定义，选择判断早期改善的量表以及阈值的确定却仍有争议，研究早期改善的论文常存在量表与阈值选择随意、难以解释选择量表与阈值的依据或是误引误用等问题。本研究将梳理早期改善预测抗抑郁药疗效概念的起源以及各个研究的量表以及阈值选择的演变，明确早期改善的定义，为早期换药研究以及早期疗效判断相关的研究在量表与阈值选择方面提供参考。

表一早期改善与有效的相关阈值 Table 1． Definition of Early Improvement and Response
研究者	改善的标准
Quitkin 1984	改善(improved)：CGI量表7分中得分1分或2
	未改善(unimproved)：CGI量表3至7分。
	早期起效模式：在第6周前到达改善后，至第6周均未出现复燃(relapse)
	延迟起效模式：第6周达到有效的患者，在第1至2周并CGI量表未达到1分或2分，或是在4,5周时出现复燃。
Quitkin 1996	无反应者(non-responder)：CGI量表4至7分的患者
Nierenberg 2000	起效(the onset of response)：HAMD-17总分减分率30%
	有效(response)” 定义为HAMD-17总分减分率50%，
	有效者(responders)：定义为在治疗第8周达到HAMD-17总分减分率50%
Stassen 2007	改善(improvement)：HAMD-17总分减分率20%
	有效(stable response)：HAMD-17总分减分率50%
	痊愈(stable remission)：HAMD-17总分小于等于7分
美国精神病学会抑郁障碍治疗的5R标准 2010	有效(response)：抑郁症状减轻， HAMD-17 减分率大于等于50%；临床治愈(remission)：抑郁症状完全消失2周以上、6个月以下，HAMD-17总分小于等于7分，并且社会功能恢复良好；痊愈(recovery)：指患者完全恢复正常或稳定缓解至少6个月；复燃(relapse)，指患者病情在临床治愈期出现反复和症状加重；复发(recurrence)，指痊愈后一次新的抑郁发作
世界生物精神病学学会联合会(WFSBP) 2013	早期改善(early improvement)：治疗的第2周HAMD-17减分率大于等于20%

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延迟起效与早期起效之争

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目前大部分的指南根据延迟起效假说采取试错的序贯治疗策略，建议应观察至4到8周再根据情况调整用药方案。这个换药时间来自于1984年，Quitkin等人总结174名患者的数据，基于临床总体印象量表[4](Clinical Global Impressions scalefor Improvement, CGI-I)使用模式分析(pattern analysis)将疗效分为改善(improved)和未改善(unimproved)两种，分别记为1和0， CGI量表得分<3分记为改善，根据治疗1到6周的量表评分将患者服用抗抑郁药后的反应分为64种模式。研究中发现，在第6周达到改善的患者中47%在第1至2周即可达到改善且第6周未出现复燃，他们将之称为早期起效模式(early-onset pattern)，但是53%在第6周达到有效的患者，在第1至2周CGI量表未改善，或是在4,5周时出现复燃，他们将之称为“延迟起效模式”，延迟起效模式的患者数量占治疗有效的患者数量的一半以上，因此认为抗抑郁药的换药需遵循延迟起效假说，应等到6周后再进行药物调整。1996年，Quitkin等人整理了10年来的数据，使用7点CGI-I跟踪反应，定义4至7分的患者为无反应者，结果显示，在第1、2、3、4和5周无反应者，在第六周转化为有反应者的比例为52％，44％，32％，13％和3％ [5]。因此他们选择以13%为阈值，如果在第4周没有改善的迹象，才可调整抗抑郁药的治疗方案，并且认为，只有在治疗的第8周仍无反应者，才能认为治疗是无效的[6]。

同一时代，有许多研究试着突破延迟起效假说，以期望更早的识别疗效指导换药，测定多个量表及阈值，为未来奠定了基础。最具代表性的是1993年Stassen曾试着使用生存分析根据HAMD-24总分减分率进行生存分析在第2周就能识别有效者与无效者[7]；1995年Derivan基于HAMD-24使用模式分析提出在第一周就能识别文拉法辛治疗无效者，但是样本较少^[8-9]；Nierenberg沿用1997年Nobler^[10]的定义，将“起效(the onset of response)”定义为HAMD-17减分率30%；“有效(response)” 定义为第8周HAMD-17减分率50%[11]，结果显示氟西汀治疗MDD患者测定了第2周HAMD-17总分减分率20%^[12]的阳性与阴性预测值均较30%[13]高；2003年，Szegedi等认为米氮平治疗组疗程的第2周以及使用帕罗西汀组疗程的第3周，HAMD-17总分减分率20%预测痊愈的阴性预测值(NPV)达到最大值[14]。2004年Katz基于地昔帕明和帕罗西丁的研究认为平均起效时间为两周 [15]。需要注意的是，延迟起效假说并没有否定抗抑郁药治疗抑郁症的患者中存在早期起效的现象，而是对于无早期起效的患者而言，尚未有足够的证据能够指导提早换药。在2009年Szegedi的系统综述之前，已有许多关于早期起效的研究，但是未受到关注的原因正是由于难以识别无效者。

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早期起效到早期改善

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目前关于早期改善的研究所取用的HAMD-17总分减分率20%大多引用自2007年Stassen的随机对照试验，此研究纳入2848例MDD患者分析了使用7种不同的单药抗抑郁治疗丙米嗪，吗氯贝胺，阿米替林，氟西汀，氧奈帕明，米氮平和帕罗西汀、安慰剂治疗，以HAMD-17总分减分率20%作为改善，50%作为有效。他们的研究成果抗抑郁药的平均的起效时间(the mean time to onset of improvement)是13天，有效(response)时间是19天，在3到4周后仍未起效者治疗效果与安慰剂组比起来没有差异[16]。

2009年，Szegedi等基于米氮平治疗的41项临床试验的大型荟萃分析，以Stassen定的阈值作为依据并确立了治疗第2周HAMD-17减分率大于20%的预测价值，研究显示达到未早期改善的阴性预测值(NPV)在82％至100％的范围内 [17]，提出在米氮平治疗的患者中，治疗第2周未达到HAMD-17减分率20%的患者继续目前单药治疗只有3%能达到有效，是支持第2周换药的有利证据，随后多项系统综述均支持了他们的观点[3，18]，同时Uher等开始提倡使用非线性的轨迹模型如混合生长模型(growth mixture modeling,GMM)，作为临床试验中疗效判断的依据，这种方式将患者治疗过程中的临床数据变化使用聚类的方式分类，意味着对于每个患者的评判方式不再是等待患者达到阈值，而是将每个患者视为一个个体化的轨迹，大部分的研究将疗效轨迹分成三个大类：一类为快速改善轨迹，在治疗的前2周即出现症状快速的改善，相当一部分在前2周已达到痊愈标准，在治疗层面较无争议；第二类为渐进改善或是症状波动轨迹，在人数所占比例上与第三类无效轨迹相近[19-20]，对于区分第二类与第三类患者而言，第2周HAMD-17 20%的减分率是一个较好且临床可行性较高的阈值[21-22]。

早期改善的预测价值被广为接受的背后，得力于大数据背景下，医学研究逐渐摆脱固定的阈值与传统的统计方法，以非线性的模式识别为主导的精准医疗模式，过去的临床决策常设定阈值特定时间的量表分数改变和终点分析[23]，因此产生较多的偏倚和信息损失[24]。从早期起效到早期改善经历了范式的转变，研究的目的都是为了能够尽可能缩短患者接受无效治疗的周期，但是关注的重点从研究抗抑郁治疗的患者究竟要将起效的阈值定在何处转变为识别治疗有效者的特征与治疗无效者作出区分[25]，更加有针对性的聚焦于综合多因素寻找早期换药指征。

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早期改善的量表与阈值的选择

目前涉及早期改善的研究中最常使用的量表是HAMD-17以及蒙哥马利抑郁量表（Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, MADRS）^[26], 一部分美国的研究例如抑郁症的序贯治疗研究 (Sequenced TreatmentAlternatives to relieve Depression, STAR*D)^[27]、联合用药提高抑郁结局试验(Combining Medications to Enhance Depression Outcomes, CO-MED Trial)^[28]等常用自评量表16项抑郁症状快速自评量表(Quick Inventory of Depressive Symptomatology , QIDS)^[29]总分20%的减分率^[30]，但是使用QIDS的研究均有同时在论文中报导HAMD-17的得分。与Quikin等人在延迟起效假说中使用的GCI不同的是，HAMD-17比GCI、HAMD-24在判断疗效上有更高的灵敏度,而CGI的准确性较高 [31]，有人以此来解释延迟起效假说与早期改善之间的区别主要在于量表选用的差异。阈值的选择上大部分研究使用HAMD-17总分的减分率达到20%, MADRS被认为具有较HAMD-17与QIDS好的特异性[32]，但是基于MADRS的研究得到的阳性与阴性预测值较不理想^[33-34]。近几年非线性的聚类分析的研究使用的量表较多样，这类研究应用MADRS量表的研究增加。

Helmreich等在2015年进行了一项量表的比较研究对205名患者同时评估了Bech 抑郁量表[35](Bech melancholia scale， Bech6)，多伦多量表[36](Toronto7)，Maier–Philipp严重程度量表[37]，Santen量表[38]，Gibbons抑郁严重程度量表[39]，抑郁与焦虑情绪缺失量表[40](ADAM)，Evans量表[41]，HAMD-17等8个抑郁量表，研究结果认为，以Bech6，Toronto7或是HAMD-1720%减分率作为阈值，灵敏度较高[42]。2013年世界生物精神病学学会联合会指南纳入了HAMD-17总分减分率20%这个阈值[43]，中文的研究^[44-45]以及早期改善生物机制的研究^[46]均选择20%作为阈值。

讨论

抗抑郁药治疗抑郁症早期改善是一种在抗抑郁药物起效前能预测抗抑郁药疗效病指导换药的指标变化，不同于延迟起效假说所基于的早期判断疗效的方式，是一种预测指标。目前最广为使用的判断早期改善的标准是抑郁症患者抗抑郁药物治疗的第2周HAMD-17总分的减分率达到20%以上，这个定义被认为有较好的灵敏度，部分研究使用HAMD-17总分减分率30%或是MADRS总分减分率20%，但是早期改善的至今没有权威的定义，近年来越来越多研究摆脱固定的临界值，使用线性或非线性聚类分析综合多种指标来描述早期改善。

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