雌激素在对精神疾病的影响以及潜在应用 │ 文献导读

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许多精神疾病存在性别差异，男性更容易患神经发育障碍，如精神分裂症、自闭谱系障碍、注意力缺陷多动障碍。女性更易患抑郁障碍、焦虑障碍、进食障碍。社会环境与生物因素共同影响这些疾病的性别差异。对于雌激素的研究是最多的。

雌激素信号传动机制与大脑中的多种神经递质系统（包括多巴胺、五羟色胺、谷氨酸信号），能够影响人的认知和情绪。雌激素能调节多巴胺能系统，影响人的执行功能，例如工作记忆和奖励加工（reward processing）[6,7,8]。雌激素受体和雌激素信号能通过促进神经营养蛋白合成，并具有抗炎作用，保护脑神经[9-11]。

在精神疾病的动物模型中，雌激素和雌激素信号传导受到干扰，与认知缺陷与症状有关，服用雌激素或是针对雌激素信号通路的治疗可以逆转这些缺陷[11-13]。甚至有一些临床试验，在评估雌激素作为精神疾病的治疗方式的疗效[14-18]。

雌激素根据羟基数目不同，分为estrone (zero groups, E1), estradiol (one group, E2), estriol (two groups, E3), and estetrol (three groups, E4)。

雌激素除了调控生殖系统外，具有保护认知的作用[3,19]、神经保护作用[10]和抗炎作用[20]。雌激素除了在生殖系统产生，在大脑中也会产生[23]，神经元和星形胶质细胞在海马，小脑，下丘脑，杏仁核和皮层中产生雌激素[24] [25]。

目前已知有三类雌激素受体，雌激素受体α（ERα），雌激素受体β（ERβ）和G蛋白偶联受体30（GPER）。ERα和ERβ由各种功能域组成，并具有几个共同的结构区域，即氨基末端域（NTD）和雌激素反应元件（ERE）。

由于雌激素是类固醇激素，它们可以通过进入质膜并将雌激素受体复合物带入细胞核，并直接相互作用并结合到细胞内ERα和ERβ的ERE上而发挥其直接作用。否则，它们可以通过与雌激素受体相互作用来激活细胞内信号传导级联，从而间接发挥作用。因此，雌激素信号传导可分为基因组（直接结合至基因组上的ERE）和非基因组（激活细胞内信号传导级联）。

ERα和ERβ与雌激素一起广泛分布在我们的大脑中，包括海马，下丘脑，杏仁核，丘脑，小脑和皮质的丘脑连接系统区域[31]，以及皮质-纹状体-丘脑-皮质（ CSTC）基底节和纹状体的通路相关区域。GPERs也在海马，皮层和下丘脑中表达[32]。有趣的是，通过广泛的神经影像学研究发现，这些区域是精神病患者中最常报告的缺损区域。

大脑中雌激素受体的分布

雌激素通过以区域特异性方式靶向和调节神经递质系统受体特定亚型的表达，从而对神经递质系统产生影响，影响认知、情绪、行为。

雌激素在选择性作用于5-羟色胺受体亚型上表现出选择性，这些亚型对认知功能具有很高的影响，许多精神疾病中存在各种认知功能受损，例如学习，记忆和认知灵活性[48,49]。

雌激素具有类似神经稳定（neuroleptic）的特性[15]，影响多巴胺能，5-HT能和谷氨酸能系统，与精神疾病中使用的非典型抗精神病药作用相似。因此，建议对这些相互作用的性质有更好的了解，以评估雌激素的治疗潜力。[50]

目前已经发现的雌激素对神经递质系统的影响包括：

（1）雌激素可增加伏隔核中多巴胺的合成，诱导纹状体中突触前多巴胺的释放，并减少伏隔核中的多巴胺的周转（turnover）；

（2）雌激素可调节D1和D2受体的密度和功能；

（3）雌激素通过减少伏隔核中的多巴胺转运蛋白来延长神经传递；

（4）雌激素治疗可降低突触前细胞对5-HT的摄取，并延长神经传递；

（5）5HT被突触前神经元吸收后，雌激素通过单胺氧化酶抑制剂（MAO）降解而降低5HT代谢；

（6）雌激素影响谷氨酸能神经递质系统，促进我们大脑中大多数神经传递并介导我们的认知功能。

（7）雌激素会影响NMDA谷氨酸受体，上调并增加其分布[75,76,77]。雌激素在海马和皮层这些在精神疾病患者受到损伤的脑区，具有对谷氨酸介导的神经毒性的神经保护作用[78,79]。

在临床中雌二醇替代疗法在更年期人群可以改善记忆障碍，减缓认知功能减退[80,81]。ERβ基因敲除小鼠在记忆和学习中表现出严重的破坏性行为[82]。在最近的一项研究中，据报道，ERβ通过增强小脑区域的神经元可塑性和突触形成在小脑的运动学习中起着至关重要的作用[85]。

雌激素参与工作记忆[86,87]。切除卵巢的啮齿动物出现空间和非空间工作记忆缺陷，并且雌二醇治疗也挽救了这些缺陷[88]。绝经后妇女的雌激素替代疗法（ERT）已显示可改善空间工作记忆[89,90]。在小鼠中外源性雌二醇的给药可以逆转卵巢切除术引起的海马和前额叶皮层神经元树突棘密度的降低，并改善记忆力[91,92,93]。

雌激素通过雌激素信号传导参与神经保护[111,112]。有证据表明它们在突触可塑性，抗氧化作用，细胞凋亡和对兴奋性毒性的保护中具有重要意义[113,114,115,116]。报道还显示，雌激素通过在脑血流中起调节作用来促进葡萄糖代谢，并可以增强电子传输链的活性，从而为神经元提供更多能量[117]。

此外，雌激素具有抗炎作用，可提供神经保护作用[118,119]。它们调节和促进神经营养蛋白的合成，例如脑源性神经营养因子（BDNF）[120]。此外，有报告显示，ERα和ERβ在促炎细胞因子和趋化因子的产生中具有调节作用，并且这可以通过雌激素依赖性或非依赖性机制发生[121]。

精神分裂症男多于女，男性更早发病，并且表现出更多的行为障碍以及症状。男性发病在21至25岁之间有一个高峰，女性有两个高峰，第一个是初潮后，第二个是绝经后[124]。精神分裂症中的“雌激素假说”认为雌激素在精神分裂症中存在神经保护作用。

雌激素水平与精神分裂症症状之间存在相关性。血浆雌激素水平低与女性精神分裂症症状的风险增加相关[128]，而整个月经周期中的雌激素水平与精神分裂症女性的精神症状呈负相关[129]。月经周期不规则的精神分裂症患者认知功能较差[130]。在怀孕期间，当雌激素水平激增时，患者的疾病复发率较低[131]。研究还发现，初潮的早期对提供抗精神病恶化的神经保护作用具有有益的作用[132]，而最近的一项神经影像学研究表明，初潮的年龄越早（即雌激素的可获得性越早），海马的连接性就越良好。一项研究还表明，雌激素在降低症状严重程度和易感性方面具有神经保护作用[134]。

研究还揭示了雌激素对精神分裂症患者认知功能障碍的影响。雌二醇相低与较差的言语和空间记忆以及知觉运动速度有关[135]。使用功能磁共振成像（fMRI）进行的神经影像学研究还报告说，女性精神分裂症患者和健康男性中，性类固醇水平与脑活动之间存在显着正相关[136]。

在临床前研究中，使用精神分裂症的啮齿动物模型，一些研究已经检查了患者中这种认知障碍的分子和遗传细节。这些研究产生了令人鼓舞的结果，即雌激素可用于改善工作记忆缺陷。有许多模型，详见原文。

越来越多的证据表明，精神分裂症患者的雌激素水平均低于正常水平，并且雌激素低者精神病患者的风险较高[136,141,142]。据报道，精神分裂症的男性和女性都降低了海马中ERα的mRNA水平[143]。ERα基因及其mRNA表达还被报道与精神分裂症有关[144]。此外，报告还表明，精神分裂症女性的雌激素降低可能是高催乳素血症的后遗症，这是抗精神病药介导的常见副作用[145]。已经提出，随着催乳素水平的升高以负反馈方式抑制下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，雌激素和睾丸激素水平降低，从而导致精神分裂症患者发生低雌激素症。然而，最近的研究表明，单独的高泌乳素血症不能完全解释精神分裂症的低雌激素症[146]，并且高泌乳素血症也独立于抗精神病药[147,148,149,150]（有关详细综述，请参见Du and Hill，2019）[151]。

因此，目前，正在进行临床试验以测试雌激素作为新的治疗靶标。雌激素的直接给药显示女性精神分裂症患者的言语理解能力得到改善[152]。透皮雌二醇贴剂疗法也对女性精神分裂症患者显示出有益的作用并显着改善了其精神病性症状。然而，认知功能没有发现积极的影响[153]。最近的研究范式已转向评估精神分裂症患者症状改善和认知增强方面的雌激素受体调节药物（尤其是雷洛昔芬）。

雷洛昔芬在改善精神分裂症患者的认知障碍（尤其是注意力，记忆力和学习能力）方面显示出令人鼓舞的结果。此外，雷洛昔芬改善了精神分裂症患者的症状。最近的研究发现，雷洛昔芬可改善女性的阳性和阴性症状以及男性的阴性症状[11]。还在多项临床试验中评估了其作用，其中在不同年龄、性别精神分裂症患者的各个亚组中证实了其对执行功能和精神病理学多个领域的有益作用。

双相的女性比男性晚出现症状，并且躁狂和抑郁症的循环比男性快（表1）。在亚型中也可以看到性别差异。女性双相性精神障碍II比男性更常见。许多报告表明，在激素波动期间，患有双相的妇女抑郁发作的易感性增加。

最近报道双相情感障碍的正常人门诊患者中GPER-1的水平升高，其结果不受药物的影响[159]。到目前为止，与精神分裂症不同，两项研究了ERα，ERβ和双相情感障碍之间关系的研究发现阴性结果[160,161]。尽管研究双相情感障碍的雌激素和雌激素受体之间的关联的研究数量有限，但报告显示，双相情感障碍患者的症状过程与激素波动时期之间存在高度关联。

关于SERM的一些临床试验已经显示出在治疗躁郁症中的有希望的作用。已证明他莫昔芬与锂疗法一起在患有急性躁狂的儿童和青少年中具有减轻躁狂和抑郁的作用[164]。该研究还报告了他莫昔芬的高疗效，尽管样本量很小。在一项荟萃研究中，据报道他莫昔芬辅助治疗可降低双相患者躁狂发作的频率[165]。动物研究报告说，他莫昔芬与锂和他莫昔芬的共同给药对躁狂症的有益作用部分来自于锂和他莫昔芬改变了蛋白激酶C信号通路[166]。

重性抑郁障碍群体女性多于男性。MDD患者的症状与雌激素波动时期之间存在高度相关性。当患者处于卵巢激素戒断期（例如产后或绝经期）时，他们出现情绪症状和发生MDD的风险增加[167]。在分子水平上，据报道与健康受试者相比，MDD中的GPER水平升高，这也与抑郁评分相关[168]。

在动物研究中进一步阐明了与这种现象有关的详细机制。在周期的低雌二醇时间期间，啮齿动物表现出更深刻的抑郁样行为[171]。此外，卵巢切除术增加了绝望的感觉，并在啮齿类动物中通过雌二醇给药得以挽救[172]。

ERT目前用于治疗MDD周围或之后的患者。然而，目前在临床上检查用激素替代治疗的绝经前和绝经后妇女的情绪的结果在各研究中对于所收集样品的症状学和绝经后治疗时间的广泛差异产生了不同的结果[17]。一项研究表明，ERT的早期治疗具有心脏保护作用，而绝经后10年进行的相同治疗反而提高风险[173]。

ASD是一种神经发育障碍，始于儿童早期。这种疾病的特征是与他人的交流和互动功能障碍，以及学习障碍。在患病率为4：1的情况下，男性患此病的可能性更高[174]。长期以来，一直有关于ASD发育与怀孕期间睾丸激素暴露增加之间的关系的报道[175]。研究将睾丸激素水平与ASD中表现出的各种症状和认知缺陷相关，例如社交焦虑和同情心减少，以及ASD患者的社交和语言发育缺陷[68,176]。

文献还描述了ASD中的雌激素信号传导破坏。据报道，将睾丸激素转化为雌二醇以及雌激素和雌激素受体的芳香酶CYP19A1在ASD患者中减少[178,179,180]。ERβ基因与自闭症性状之间存在显着关联[180]。此外，在最近的研究中，据报道，ASD受试者的死后大脑中额额回中的ERβmRNA和蛋白质水平降低。在同一项研究中，还报道了ER共激活因子在ASD中被破坏。在ASD患者中，类固醇受体coactivator-1，CREB结合蛋白（CBP）和P / mRNA水平存在缺陷[179]。最近的研究报道了ASD中雌激素和雌激素信号的破坏，因此可能是睾丸激素水平异常以及与睾丸激素相关的认知缺陷和症状可能代表了ASD风险的因素之一。

ADHD是一种神经发育障碍，其特征在于注意力，活动过度和冲动性。该疾病的性别差异包括男性患病率是女性的两倍，而注意力缺陷多动症女性的注意力不集中现象比男性多[181]。多动症的症状在月经前一周加剧，并在怀孕期间减轻[182]。多动症儿童的GPER降低[183]。双酚A（BPA）BPA是一种与雌激素受体，结合并影响下游细胞信号传导级联的异雌激素化合物[184]。

证据支持BPA和ADHD样症状之间的关联，这种关联通过破坏儿茶酚胺能，多巴胺能和血清素能信号传导系统的多个神经递质系统而发生[185,186]。当高剂量使用时，它已显示出对多动症儿童行为的影响[187]。此外，一项研究报告了在4岁时BPA暴露与ADHD风险之间存在显着的正相关性，尽管这种效应在7岁时消失了[187]。

相关参考文献详见原文：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7794990/#!po=26.5625

编辑：Circle、胡轩睿