性别多元群体头痛的诊治特点 | 文献导读
跨性别与性别多元群体(transgender and gender diversity)在医疗实践上有其特点，包括激素的使用、代谢、内分泌、较高的共病抑郁焦虑比例、内在与外界少数群体的压力、生活环境等。除了直接相关的性别肯定医疗外，在内外科疾病的实践中，本系列在于补充性别多元群体共病各种神经、精神、内外科疾病时的诊治特点的前沿文献，填补国内空白。
--症状网络【性别多元医疗】系列
本文作者：电烤
编辑：Circle
更多了解头痛：
头痛是跨性别与性别多元群体高发的临床困扰，本文将介绍性别少数群体患者的头痛的诊治的研究进展。
本文介绍两篇review，其中通过关于跨性别激素治疗对顺性别患者头痛的影响的知识，提出了GAHT（gender-affirming hormone therapy性别肯定激素疗法）对跨性别来访者可能产生的影响问题。
*本文献导读中删节了文[Headache in transgender and gender-diverse patients: A narrative review Jennifer]内关于如何构建支持性的环境和激素替代治疗的基础内容（这些可以在手册[Lesbian, Gay, Bisexual, and Transgender Healthcare Kristen L. Eckstrand Jesse M. Ehrenfeld Editors A Clinical Guide to Preventive, Primary, and Specialist Care]找到更详细的版本），仅关注跨性别者GAHT与头痛的关联。
https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-19752-4
头痛的性别差异
偏头痛存在明显的性别差异，已知顺性别女性患病率是顺性别男性的三倍，育龄女性的偏头痛发生率更高[1]。这种差异被认为是由于体内雌激素的额外影响，雌激素水平高与偏头痛先兆有关，雌激素水平下降则作为先兆偏头痛的保护因素[2]。激素应用会影响跨性别者的偏头痛发病率，但数据却极为有限。
[1]Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. Lancet Neurol. 2017;16(1):76–8.
[2]MacGregor EA. Oestrogen and attacks of migraine with and without aura. Lancet Neurol. 2004;3(6):354–61.
雌激素对顺性别女性头痛的影响
数据显示，在月经期、更年期、绝经期或卵巢切除术后等雌激素水平较低的时期，偏头痛发生率较高，此时使用雌激素补充剂有明显的镇痛作用[1-2]。
这些因素的结合说明了雌激素可能同时具有让人痛觉减退和疼痛敏感的作用。这一矛盾可以被解释为雌激素的镇痛作用关键在于雌激素平稳波动少，而非水平高低。在月经期间通过补充雌激素预防月经性偏头痛的研究中，即认为雌激素补充剂通过预防雌激素波动来镇痛。
对顺性别女性先兆发作（aura，一种在偏头痛或癫痫发作之前出现的症状）的研究表明，月经和怀孕引起的雌激素波动会影响先兆。
aura：偏头痛的视觉先兆示意图，在偏头痛发作前，眼前出现类似视觉现象
denarend.com
从这些数据中我们可以得出结论，雌激素对顺性别妇女的影响，部分是由内分泌循环驱动的。这可能解释了为什么顺性别女性在能够生育的年龄段偏头痛的高发。
在顺性别女性中，单独评估雌激素本身与雌激素缺乏的各自影响是很困难的，因此研究雌激素对跨性别女性头痛的影响（GAHT将雌激素维持在一个相对稳定的状态），将有助于我们理解雌激素本身与雌激素缺乏的各自影响。
[1]Martin VT, Lipton RB. Epidemiology and biology of menstrual migraine. Headache. 2008;48(Suppl. 3):S124-S130.
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雌激素对顺性别女性头痛的影响
一项对17名患有无先兆的发作性偏头痛的顺性别男性的研究显示，患有偏头痛的参与者的发作间期，雌激素水平明显高于对照组成员，这被认为雌激素也会让顺性别男性更为痛觉敏感。
雄激素对顺性别女性头痛的影响
有数据显示，睾酮对顺性别女性有镇痛作用，特别是对于在低雌激素状态下的顺性别女性。在1955年的一个病例组中，60名顺性别女性接受了使用睾酮预防偏头痛的治疗，给予她们的睾酮剂量从最开始的一个月10-20mg/日不等，变为后来的2-8周10mg/日，有些人在这之后持续低剂量使用睾酮。81%的病人在这种疗法下经历了 "偏头痛发作的缓解"。
在最近的一项试点研究中，27名由绝经前和绝经后偏头痛妇女组成的顺性别妇女患者接受了皮下睾酮缓释颗粒的治疗。92%的受试者的头痛严重程度在5分制下改善了3.3分。(p < 0.001)
其他性激素对于顺性别男性和顺性别女性的研究是匮乏的。
动物模型
关于性类固醇对头痛影响的动物模型的临床前研究主要集中在雌激素方面。对头痛的影响的临床前研究主要集中在雌激素上。
这些研究表明，在外源性雌激素的作用下，大脑皮层扩散抑制[1]和疼痛的敏感性增加。前者是偏头痛先兆的病理生理机制，在临床上，这与高雌激素状态下先兆性偏头痛发病率的增加有关。后者在切除性腺的雌性和雄性中都是如此。
另外，动物研究表明，高剂量的雌激素会增加三叉神经系统的反应，这种机制可能参与了偏头痛的头痛阶段。[2]
因此，注射肠外雌激素或大剂量口服雌激素后，血浆雌激素的峰值水平很高，有可能增加先兆的风险。
相反，雌激素大幅水平下降可能与无先兆偏头痛有关[3]。虽然确切的病理生理学在很大程度上还不清楚，但雌激素对5-羟色胺系统有强大的影响，增加5-羟色胺与β内啡肽的水平。中枢阿片张力的改变与5-羟色胺张力的降低相结合，有可能在与雌激素撤退有关的状态下增加对偏头痛的敏感性。
此外，月经期雌激素水平的下降与三叉神经活动的增加有关，然而偏头痛无此规律。雌激素似乎还通过CGRP等介质参与调节三叉神经元的敏感化。动物和人体研究的证据表明，雌激素水平的波动会调节外周和中枢三叉神经血管系统中的CGRP，而CGRP水平和偏头痛发生有相关性。其他据称具有抗痛觉活性的神经肽，如galanin和神经肽Y，在高雌激素状态下表达水平更高。在这些情况下，雌激素撤退可能与疼痛敏感性增高有关。
另一个潜在的途径涉及一氧化氮(NO) 。它可以触发偏头痛，也参与介导痛觉传递。雌激素通过激活血管内皮的NO合成酶诱导NO的产生，导致内皮依赖性的血管扩张。在用雄性激素治疗的雌性小鼠中，内皮依赖性的、由NO介导的血管扩张反应减少。而据报道，在跨性别女性中，雌激素治疗可使循环NO水平增加72%，并改善前臂阻力循环中内皮依赖性的血管扩张。
一些显示雌激素促进疼痛的实验已经证明了μ-阿片系统的参与，纳洛酮可以熄灭疼痛反应。
睾酮和孕酮在疼痛中的研究数量较少，但支持这些激素可能的镇痛作用。
[1]Bradshaw HB, Berkley KJ. The influence of ovariectomy with or without estrogen replacement on responses of rat gracile nucleus neurons to stimulation of hindquarter skin and pelvic viscera. Brain Res. 2003;986(1-2):82–90.
Bolay H, Berman NE, Akcali D. Sex-related differences in animal models of migraine headache. Headache. 2011;51:891-904.
[2]Gupta S, Villalon CM, Mehrotra S, de Vries R, Garrelds IM, Saxena PR, et al. Female sex hormones and rat dural vasodilatation to CGRP, periarterial electrical stimulation and capsaicin. Headache. 2007;47(2):225–35.
[3]MacGregor EA. Oestrogen and attacks of migraine with and without aura. Lancet Neurol. 2004;3(6):354–61.
[4]Craft RM, Mogil JS, Aloisi AM. Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones. Eur J Pain. 2004;8:397-411.
雌性激素对跨性别女性群体的头痛的影响
对跨性别女性的临床研究表明，应用雌激素的个体经历了包括头痛在内疼痛状况的恶化。应用雌激素的跨性别女性的偏头痛发病率与顺性别女性相似。
荷兰的一项问卷调查发现，在最近完成性别重置手术并使用过抗雄激素抑制雄性性征和雌激素诱导雌性性征的跨性别女性中，偏头痛的患病率为26%。这一发病率与顺性别妇女中25%的偏头痛发病率相似。
人们还注意到，在拥有较高雌激素水平的跨性别女性中，先兆发作更为普遍。尤其是偏头痛相关的视觉先兆（如眼前闪光或看不清）的发病率可高达54%。
这些发现对医疗措施很重要，临床医生需要考虑激素对偏头痛的影响，并向跨性别来访者提供相应的建议。特别是，跨性别妇女需要意识到偏头痛的风险增加，并应在开始激素治疗之前得到有效管理的建议。
[1]Pringsheim T, Gooren L. Migraine prevalence in male to female transsexuals on hormone therapy. Neurology. 2004;63(3):593–4.
[2]Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. The prevalence and characteristics of migraine in a population-based cohort: the GEM study. Neurology. 1999;53(3):537–42.
睾酮对跨性别青年男孩的影响
在一个患有体位性静止性心动过速综合征和相关头痛的跨性别男性青年的小型病例组中，体位性静止性心动过速综合征和头痛都在开始睾酮治疗后得到解决。
跨性别男孩的青春期阻断治疗
在一项对青年跨性别男性&的回顾性分析中，用炔诺酮（译注：这并不是一种典型的青春期阻滞方案，可能是考虑到经济原因）抑制内源性雌激素，在最初的6个月内会出现头痛的副作用，但此后就没有了。这可能是由该人群中的雌激素撤退造成的。
跨性别者头痛疾病的人群流行病学研究
目前和过去对跨性别者头痛的临床研究是有限的，这在最近的系统回顾中有所描述。关于跨性别健康的纵向研究，大都没有纳入头痛作为GAHT的副作用。
除了对头痛疾病的原发性影响外，性别肯定雌激素应用可能会引起继发性头痛疾病。
跨性别女性的激素治疗可能影响头痛的其他风险
高剂量的口服雌激素与静脉血栓和心脑血管疾病的风险增加有关。这些风险可能会进一步增加头痛的风险。 如果同时使用孕激素，这些头痛风险可能进一步增加。
口服雌激素升高血脂，特别是甘油三酯，并可能增加血压[1]。因此应用雌激素的跨性别女性应考虑继发于脑静脉血栓的头痛。至少有三例应用雌激素的跨性别发生脑静脉血栓的病例报告[2]。
使用雌激素的跨性别女性静脉血栓形成(VTE)发生率高于顺性别女性。但亦有观点指出，部分分析中，跨性别女性较高的静脉血栓发生率来源于非医嘱下自行使用的炔雌醇等高血栓风险药物，或同时使用炔诺酮等孕激素。
高钾血症是肾功能不全患者使用螺内酯与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）合用的潜在风险。
大剂量的醋酸环丙孕酮（25mg以上）与心血管风险的增加以及催乳素瘤和脑膜瘤的发生有关。[3]
[1]Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, Virkamaki A, Hovatta O, Hamsten A, et al. Effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on markers of coagulation, fibrinolysis, inflammation and serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Thromb Haemost. 2001;85(4):619–25.
[2]Oster JM, Shastri P, Geyer C. Cerebral venous sinus thrombosis after gender reassignment surgery. Gend Med. 2010;7:270-275. 44. Wierckx K, Mueller S, Weyers S, et al. Long-term evaluation of cross-sex hormone treatment in transsexual persons. J Sex Med. 2012;9:2641-2651.
[3]Bergoglio MT, Gomez-Balaguer M, Almonacid Folch E, Hurtado Murillo F, HernandezMijares A. Symptomatic meningioma induced by cross-sex hormone treatment in a male-tofemale transsexual. Endocrinol Nutr. 2013;60(5):264–7.
跨性别男性的激素治疗可能影响头痛的其他风险
尽管跨性别男性在激素治疗后红细胞增多症的风险升高，但文献并未指出静脉血栓的风险。
与跨性别激素疗法及头痛相关的药物相互作用
雌激素、孕激素和睾酮通过细胞色素P450 (CYP) 3A4途径进行代谢。另外，性激素结合球蛋白（SHBG）的浓度也会影响性激素的效果。
因此，同时使用抗癫痫/头痛预防药物和激素应用的个体应与医生详细讨论与之相关的潜在的相互作用并进行监测。*
*Johnson EL, Kaplan PW. Caring for transgender patients with epilepsy. Epilepsia. 2017;58:1667-167.
文献导读作者：电烤，非二元跨男，关心和希望推进跨性别相关医疗
编辑：Circle
排版：Maius Justeaze Lizrich von Einzbern
既往性别多元文献导读：
性别多元x内科