从“BAM”到“BRAIN”：美国“脑计划”借鉴

原创鲁白知识分子

图片来自brainfacts.org

编者按：

如今人类对自然的控制能力越来越强，人们也越来越想了解“控制自身的器官”——大脑。2013年4月，美国奥巴马政府宣布启动美国脑计划。几乎在同时（2013年初），欧盟宣布“人脑工程”作为其未来10年的“新兴旗舰技术项目”。随后，日本和其他国家也相继启动了自己的脑计划。一时间，世界各国开始了一场“脑科技”竞赛，“脑计划”被看作是可以和“人类基因组计划”相媲美的大科学项目。在此大背景下，中国“脑计划”也呼之欲出。

2016年底，美国召开了“脑计划”第三次年会。年会邀请了受该计划资助的500多名学者，以报告和墙报的形式介绍自己的最新进展。除了美国本土的专家，年会还邀请了欧洲、加拿大，以色列和日本的专家。清华大学教授鲁白作为被邀请的唯一一位来自中国大陆的科学家，在会上作了学术报告并参与讨论。本文是鲁白教授对美国“脑计划”的介绍和对中国“脑计划”的思考。

撰文 | 鲁白（《知识分子》主编、清华大学教授）

责编 | 李晓明

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美国“脑计划”的起因与发展

美国的“脑计划”，有一个奇葩的起始，是在科技界纷乱的反对声音中才找到方向。

2012年初，奥巴马总统科技政策办公室找到基因组学，脑科学，合成生物学，纳米技术等方面的著名科学家，希望他们提一个类似人类基因组计划那样的脑科学计划。经过一番酝酿，这些科学家提出了一个名为大脑活动图谱绘制（Brain Activity Mapping，BAM）的计划，即通过记录各种脑活动中涉及的每一个神经元的每一个动作，来绘制出第一幅囊括大脑所有活动的详图，其最终的应用包括通过直接改变神经回路中的电活动来改变人脑功能和治疗脑疾病。

同年4月，奥巴马在国情咨文的基础上宣布要启动该计划。即刻在美国科技界引起轩然大波，众多科学家纷纷表示反对。在纷乱的反对声音中，意见主要集中在两点：一是在设计BAM的过程中，并没有经过广大科学家的深入讨论；它只是少数专家和白宫科技顾问们闭门造车的结果。因此，该计划到底是不是可行，有多大意义，还值得商榷。二是白宫的科技政策办公室可以决定要不要做、制定政策或提出法案，但不应该决定要做什么、怎么做、或者参与管理具体科学项目的实施。其中反对最强烈的是一位做线虫研究的著名女遗传学家、洛克菲勒大学教授Cori Bargmann。

洛克菲勒大学教授Cori Bargmann。来源：rockefeller.edu

面对批评，奥巴马决定由美国国立健康研究院（NIH）作为领导机构，组织协调美国脑计划，吸收平衡各方意见。他点名任命了NIH的院长Francis Collins负责该计划，因为此人曾经领导了美国的人类基因组计划，得到了科学家们的认可和各界的赏识。Collins随后组织了由NIH牵头，能源部、自然科学基金会（NSF）和国防部等部门共同参与制订美国脑计划。一开始他就做了一件非常出色的工作，成立了一个由多位有全局观念和战略眼光、有公心的著名脑科学家组成的专家委员会。他认为，脑计划要做什么、如何做，要由科学家们讨论得出，不能由政府部门制定。之后，他任命了两个科学家做专家委员会共同主席，一个是德高望重的灵长类认知研究专家、斯坦福大学教授Bill Newsome，另外一个就是对BAM提出尖锐批评的Cori Bargmann。这是一个非常有趣的美国式的化解意见方式：你的意见最大，就让你来做主席，参与和主持整个工作的进行。Newsome和Bargmann作为共同主席，邀请了20多位举世公认的脑科学不同领域的学术领袖参加专业委员会。为了避嫌，专家委员会成员不能申请脑计划的基金。

NIH的院长Francis Collins。来源：NIH

William T. Newsome（昵称Bill Newsome）。来源：hhmi.org

专家委员会提出来一个非常创新的组织研讨方法：每次开会前先确定一个主题，广泛征集神经科学界对该主题的意见；开会时网上直播整个过程，全美国的科学家们都可以看到专家委员会成员对每一个主题的讨论；各地的科学家们还可以进行网上互动，提出问题，看法和意见；会后又有书面提意见的机会。经过十几轮这样的讨论，最后形成了美国“脑计划”的定位、方向、目标以及里程碑和时间表，并将整个计划向全社会公布。

经过反复的讨论，“脑计划”专家委员会决定放弃之前提出的“BAM”计划。他们认为，在脑科学中还没有一个像“全基因组测序”那样具有明确终点的大科学问题。而在有限的可预见的时间内完成“脑活动中涉及的每一个神经元的每一个动作”的记录，从技术上看是非常不切实际的。因此，美国“脑计划”决定以技术开发为主导，更名为 “BRAIN”，即“推进创新神经技术脑研究计划”。该计划将大致遵循先开放新技术，新工具和新方法，再实现以下七条目标：

1）对神经元和神经胶质细胞类型进行全面、系统普查，并开发工具来记录、标记和操纵这些神经元；

2）改进各种技术，绘制从突触到整个大脑、分辨率不同的各个层次的神经环路图；

3）开发和应用大规模监测神经活动的方法，生成大脑工作的动态图像；

4）证实因果关系：采用能够精确改变神经环路动态的干预工具，将大脑活动与行为相关联；

5）确定基本原理：通过开发新的理论和数据分析工具，获得了解心理过程生物学机制的基础概念；

6）推动人类神经科学发展：开发创新技术，以了解人类大脑并治疗脑部疾病；创建并支持整合的人脑研究网络；

7）从“BRAIN计划”到大脑：整合新技术、新方法，发现神经活动的动态模式如何转化为健康和疾病中的认知、情感、知觉和行为。神经环路及转基因模型。

图片来自brainfacts.org

美国“脑计划”的最新进展和成果

2016年底召开的美国脑计划第三次年会，邀请了四位大科学家做主题演讲，让人印象最深的是美国休斯研究所的Karel Svoboda教授。他所在的Janelian Farm研究所，展示出几个鲜明的特点：

他们比较注重神经技术的开发（比如神经递质的荧光标记物）；
擅长“任务导向型”研究（有明确而可衡量的目标，紧扣主题而可实现的计划，以及明确的进程时间表）；
人才结构方面引进了不少做物理和工程的专家，提倡学科交叉；经常做一些多学科协同作战的技术课题（比如研发新一代可以大面积观察快速变化的荧光显微镜），等等。

Svoboda提出一个观点：对新技术新方法的研究，不应该拿发表文章的数量和影响因子来衡量，而应该看重技术的应用和推广范围和速度。为此，所里建立起一套新的神经科学技术的开发方式，一个研究者可以组织所内甚至所外的不同领域的科学家，形成一个临时团队，设立非常具体的目标，开发完成后，团队立刻解散。开发了新的技术都不能只给自己用，必须要立刻传播给全世界各地，让大家免费使用。开发成功后，团队成员报酬丰厚，但是评价技术的标准只有一个：技术是否被快速而广泛地应用。

Karel Svoboda。来源：janelia.org

年会分为三天，每天分四组平行邀请报告，其他的研究成果用墙报的形式展示。三年以来美国的“脑计划”已经初见成效，主要表现在四个方面：

1. 记录技术：

研究神经元的电活动，传统方法是用一根电极，记录单个神经元的放电情况。这就像大海捞针，单个神经元的活动很难准确反映众多神经元所介导的某种行为。目前的努力是用几十个至几百个电极，同时记录和解读神经元的活动。另一种是光学的方法，譬如说钙成像可以同时记录一个小范围内几千个神经元的电活动。但是往往需要将动物固定在显微镜下看，动物不能动。现在用3光子，镜头矫正等技术，可以观察到大面积脑区内的神经元放电。用微型植入式镜头，则可观察动物在行动时的电活动。功能磁共振一般只能间接而粗略地观察某个脑区的神经活动，而且机器庞大而昂贵。近年的技术将磁共振变得小型化、便携式、可移动，甚至与PET结合可同时检测神经递质释放。超声波记录是本次会议的一个亮点。电极和光纤都需要进入大脑，是侵入式的。超声波有较好的组织穿透力，是非侵入式的。现在有各种创新，将超声技术用以观察神经元活动。当然，以上这些技术还在研发初期，目前还没有一种技术可以被广泛应用。但是在年会上展示的众多新型记录技术，前景非常看好。

举两个令人鼓舞的例子。加州理工学院的汪立宏教授用声光成像（Photoacoustic Tomography）来观测在体神经元活动，其原理是用激光脉冲射入深层脑组织，神经细胞表面就会产生震动，在体外设置接收并分析这些震动发出的超声就可以重构出图像。这种方法可以非侵入地记录在体神经元的活动，是当下非常看好的技术。加州大学大卫斯分校的Tian Li教授，通过对细菌PBP蛋白的改造，让它变得能和五羟色胺（5HT）结合，再接上绿色荧光蛋白，就可以实时观测脑内5HT的释放。这种方法推广后还可能检查其他神经递质。

汪立宏。来源：caltech.edu

2. 刺激技术

刺激神经细胞从而改变脑活动和行为是神经科学的另一大手段。长期以来一直是将电极插入某个脑区，给电刺激使神经细胞发生反应。近10年光遗传学已经基本取代电极刺激，因为光敏蛋白可以通过遗传学手段表达到特定的神经细胞。其缺点就是光纤维也需要插入脑中。根据光刺激的这个思路，目前一些实验室利用生物体内蛋白的生物发光，对特定神经元进行刺激，以求实现非侵入式刺激。超声波可以穿透头骨和脑组织。很多实验室在努力开发超声刺激，研究工作非常活跃。与光电声技术相比，磁场技术具有的独特优点就是穿透力强、衰减慢，因此可以无损伤地影响神经元活动。一些学者用纳米磁珠来激活机械敏感性离子通道，以期实现刺激神经元的目的。另一个研究热点是寻找磁感应蛋白，这样外加磁场时就可以控制神经元的活动。这是一个非常令人关注的领域。

3. 分析技术：

这次年会上最为引人注目的课题之一是单细胞的基因表达和标注技术。目前关注的热点是：

1）开发大数据整合分析神经元记录数据的方法，包括影像学数据平台和电生理记录的数据平台，这些数据将有利于推进计算神经科学的发展，也可以作为将来机器学习诊断多种神经疾病的样本库。

2）单细胞的基因表达和标注技术，解决神经元的种类和功能之间联系这一关键问题。目前走在前沿的是Allen 脑研究所的曾红葵教授, 他们用单细胞测序技术，做整个小鼠皮层和下丘脑的神经元表达谱，并结合细胞的形态，连接和电生理特性进行一种全新的细胞分类，可能会对整个神经科学产生冲击。

曾红葵。来源：脑与认知科学国家重点实验室

4. 各种技术在脑功能和行为发面的应用：

尽管技术开发尚处在早期阶段，已经有不少神经科学家利用已经开发的新技术来重新认识脑功能和行为。举例来说，普林斯顿大学的青年科学家Ilana Witten教授，用VR可以模仿环境代替工作记忆的行为学范式，并用大面积高精度成像技术实时观察整个大脑皮层在工作记忆时的神经细胞，甚至尝试改变部分脑区神经细胞电活动的方法，观察工作记忆是否受影响。这是我见到的极有创意的工作。

小鼠脑中的神经元。来源：Winkle, et al. The Journal of Neuroscience, 2016

对中国脑计划的借鉴意义

从历史上来看，一个颠覆性新技术出现时，会推动神经科学前进一大步。例如，膜片钳技术使得离子通道和细胞电生理研究经历了十几年的繁荣；还有荧光蛋白，基因敲除，等等。但是，以前是单个技术开花结果，现在是百花齐放，很多技术加在一起有可能使脑科学研究有一个前所未有的爆发性发展，使我们更深一步认识高级脑功能，解释行为，也给脑疾病的诊断和治疗带来跨越式的进步。注重技术开发也许是中国脑计划需要借鉴的一个重要方面。

跨界和学科交叉是美国脑计划另一个显著特点。很多之前不做脑研究的化学家、物理学家、工程师，由于该计划的支持、吸引而进入脑科学领域，与神经科学家合作，从全新的角度，用过去几十年都无法想象的方法手段，从多个层次展示了脑的奥秘。这种学科交叉和跨界合作带来的创造力的爆发令人振奋，也让我切身体会到的，中国的脑计划，应该设计出新的鼓励机制和评价标准，促进跨学科的合作。

以目标或任务导向的课题或项目，在美国脑计划中呈现出越来越多的不凡表现。这种做法可能起源于Allen脑研究所。当年他们曾经用比NIH少一半的时间，一半的钱，将鼠脑的一万多条基因表达的定位全部做出来。这是通过一个较大的团队分工合作实现的。有人做脑切片系列，有人做基因探针，有人专做杂交，也有人管图像记录影像照相，分析，最后还有人把它组装起来。这样做的效率高，质量也好。在脑计划中他们继续发挥做“任务导向性”课题的优势，完成了鼠大脑皮层的精细连接图谱，目前正在做鼠的大脑中所有抑制性神经元的形态、电生理、单细胞基因表达谱，希望对这类重要的神经元做出全新的系统分类。这类任务导向性的工作需要较大团队的协作，要运用现代化的项目管理方式，要求有明确而可衡量的目标，紧扣主题而可实现的计划，以及明确的方法和进程时间表。在中国的脑计划中，可以考虑一部分“任务导向性”课题，譬如中国人老年痴呆症大脑中单个神经元基因表达谱，灵长类皮层连接图，等等。

由科学家而不是政府官员或科技管理人员来定方向，是中国脑科学计划非常需要学习借鉴的做法。中国在科研管理上已经有了长足的进步，尤其是在同行评议来评审课题申请方面。但这只是在课题已经决定要做，大家在申请的时候。在如何立项，如何管理，这些仍然非常欠缺，早期的咨询不够。很多决定是长官（包括一些长期脱离一线研究的资深科学家、院士）意志，拍脑袋决定的。如何组织具有全局观念和公心的、有国际学术地位而且还在科研一线工作的战略科学家组成的专家委员会，如何让广大科学家通过深入的讨论来决定做什么、怎么做、如何来考核评价脑科学计划的成果，这些都是需要深入思考的。政府起到的只是组织和支持的作用。中国的神经科学家的数量要比美国少得多。美国的神经科学会有44000名会员，而中国可能只有4000人，水平也与美国有较大差距。中国要施行脑计划，建议多聘请国外的已经参与美国脑计划讨论的科学家，咨询他们的建议。

中国脑计划需要充分利用自己的资源，规划具有特色的研究计划。现在一些新技术开发，过几年会逐渐走向成熟和应用。在这个过程中，会开始逐渐关注脑认知的原理和机制，特别是高级脑功能，比如计算和数字概念，自我意识，想象，或者其他与高等动物差距很大的行为，这些是用小动物（鼠类）无法研究的。因此，使用灵长类动物做研究就显得非常重要。长期以来，灵长类研究进展不大，其中很大一个原因是技术不够。脑计划开发的新技术新方法，一定会在灵长类脑研究中结出硕果。中国具有丰富的灵长类动物资源。也许可以利用美国脑计划所开发的新技术来研究灵长类脑的连接、发育、电活动以及高级脑认知行为，为世界脑科学做出独特的贡献。

我注意到，在美国的脑计划整个研究中，好像缺乏互联网、大数据、人工智能、增强现实（AR）、虚拟现实（VR）的应用，而这些恰恰是在中国近些年来发展得非常好的地方。例如，中国脑疾病病人的数量远远超过美国，可能产生的大数据，如果得到很好的、规范的利用，可以使中国脑科学获利。也许在中国脑计划和未来的脑科学的发展中，可以考虑拿出一部分资源来支持上述几个优势方向，应用到脑科学的研究中去。也许这样的结合，能够走出一条有中国特色的脑科学研究道路。