肿瘤疗法：ADC药物赛道竞速！

在创新药内卷下，如何拥抱新的研发方向、做出差异化，成为当下药企急需解决的问题。

随着关键技术不断突破，近年来ADC药物研发可谓高潮迭起：

• 一方面，跨国制药巨头下重金布局ADC赛道，研发热情高涨；

• 另一方面，荣昌生物的维迪西妥单抗以26亿美元创下的中国单药海外授权（license out）交易新纪录，更是让同行垂涎欲滴。

随着ADC药物赛道扩张，企业也迎来收获期！

众所周知，化疗药物最受人诟病的一点就是“伤敌一千，自损八百”，将肿瘤患者体内的细胞都杀死，不分好坏。

但如果，化疗药物带上了“导航器”，精准定位并杀死肿瘤细胞呢？

这个设想，就是ADC的由来。

ADC 即抗体药物偶联物，一种将化疗药物直接靶向运输至肿瘤细胞并保留健康细胞的高度靶向性癌症疗法，其作用机制是利用单克隆抗体结合肿瘤特异性抗原靶点，然后输送化疗药物（一种高效的细胞毒素剂）以特异性地杀伤肿瘤细胞，因此有「生物导弹」之称。

ADC 药物结构，ADC 药物由三个部分组成：1）抗体、2）连接子（连接子）、3）效应分子（小分子细胞毒药物）。

区别于化疗（副作用大）、单抗（由于异质性的问题，对肿瘤的清除能力有限）等存在一定缺陷的抗肿瘤药物，ADC 的临床优势在于：不仅集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，还能结合小分子药物和抗体药物的特性，无疑能实现更好的治疗效果。

▲ADC药物与其他肿瘤治疗药物的对比

竞争格局决定创新药的生命周期和投资价值。

最早，跨国药企如阿斯利康、默沙东、吉利德等通过合作和并购的方式，下重金布局ADC药物：

• 2019年3月，阿斯利康斥资高达69亿美元与第一三共达成合作，在全球范围内共同开发和商业推广重磅HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）；

• 2020年7月，阿斯利康再花重金60亿美元与第一三共合作，共同开发TROP2-ADC DS-1062；

• 2020年9月，吉利德也宣布以210亿美元收购下一代ADC技术先驱Immunomedics，获得了靶向Trop-2的新型、首创的ADC药物Trodelvy。

相比之下，国内早期布局ADC药物的多为技术平台型公司，众多国内药企采取的是快速跟随（fast-follow）策略，因此 ADC 药物研发主要以 me-too 为主。

国内药企通过License in（授权引进）争相布局ADC药物管线，快速抢占赛道，如云顶新耀、齐鲁制药、乐普生物、信达生物等：

• 2020年5月，由康桥资本创建的云顶新耀与Immunomedics（已被吉利德科学收购）签订独家许可协议，以8.35亿美元购买了Trodelvy在大中华区、韩国和某些东盟国家（不包括日本）等东南亚地区的独家开发及商业化权益；

• 2021年4月，Trodelvy获得美国FDA批准，成为全球首个治疗转移性三阴性乳腺癌的ADC药物，也是首个针对Trop-2靶点的靶向药物。
  

从数据来看，目前

• 全球共有14款ADC药物获批上市，适应症多集中在实体瘤和血液瘤，如乳腺癌、宫颈癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤；

• 国内共有4款ADC药物获批上市，除了国内自研的维迪西妥单抗以外，还包括Seagen/武田的维布妥昔单抗(Adcetris，CD30)、罗氏的恩美曲妥珠单抗(Kadcyla，HER2)和辉瑞的奥加伊妥珠单抗(Besponsa，CD22)。

14款ADC药物获批上市

从市场角度来看，

• 2021年全球ADC药物市场规模已超过50亿美元，已实现商业化的ADC药物销售额呈现增长态势；

• 在获批的ADC药物中，罗氏的恩美曲珠单抗(Kadcyla，HER2)商业化表现最佳，2021年收入达21.8亿美元，西雅图基因的维布妥昔单抗(Adcetris，CD30)去年销售额也达到了13亿美元，而维迪西妥单抗上市半年就实现了8400万元的销售收入。

国内ADC药物主要企业：

荣昌生物创立于2008年，是国内少数拥有全面集成ADC技术平台的生物制药公司之一，目前公司实现了5项ADC候选 药物的早期研发，4款产品进入临床。

在国内，荣昌生物是最先在 ADC 领域取得突破的企业：

• 2021 年 6 月 9 日，荣昌生物的 HER2 靶向 ADC 药物维迪西妥单抗（RC48）在中国获批上市，用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗；

• 2021 年 7 月 14 日，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）的新适应症上市申请获 NMPA 受理，预计用于治疗 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌。

恒瑞医药凭借其深厚的研发底蕴在 ADC 药物领域 也做了较多布局，目前已有 6 款 ADC 药物进入临床开发阶段。SHA-A1201 为靶向 HER2 ADC 药物 Kadcyla 的生物类似药。另外 5 款为自主研发的 ADC 新药。

在 ADC 研发领域，恒瑞医药申请了多款 ADC 专利，涉及 ADC 技术和 HER2、EGFR、cMET、 B7-H3、HER3 等多个靶点，为后续管线中 ADC 药物的开发打下了坚实的基础。

科伦药业聚焦打造ADC技术平台，拥有多项关于ADC偶联方式、毒素弹头设计等方面的核心专利，目前已有3款ADC药物处于临床研究阶段。

浙江医药目前拥有两款 ADC 药物，均从 Ambrx 引进：

• 浙江医药于 2013 年与 Ambrx 达成了 HER2 ADC 药物 ARX788 的合作协议，目前该药物已在 2/3 期临床阶段；

• 2019 年双方又针对靶向 CD70 的 ADC 药物 ARX305 达成了合作协议，目前该药物尚处 在临床前/IND 阶段。

  
  

乐普生物已开发强大的专注肿瘤候选药物的产品管线，包括处于临床及临床前阶段的ADC、溶瘤病毒药物及免疫疗法。

乐普生物现已布局靶向 CD20、HER2、EGFR、TF、Claudin 18.2的 ADC 药物，其中 TF ADC、 EGFR ADC、Claudin 18.2 ADC（与康诺亚合作开发）均为国内首个。

目前在全球所有 ADC 在研管线中（152 个已知靶点项目），HER2 以 15% 的占比位于首位，较为拥挤；其次集中在 EGFR、TROP-2、CD 家族靶点上的产品较多。

参考 PD-1 单抗同质化严重的竞争格局，存在 HER2 靶点拥挤现象的 ADC 赛道，随之而来的，就是一场激烈竞争正在打响。

众所周知，靶点拥挤会导致新药投资回报率下降。而决定创新药企业取胜的关键，就在于能否做出差异化优势。

为了解决这一问题，国内ADC药企开始多靶点聚焦。

数据显示，国内ADC药物热门靶点集中在HER2和Trop2，其中进入临床试验阶段的HER2靶向ADC共有17个，几乎占据半壁江山；同时，有11家企业布局Trop2靶点的ADC，其中有6款已进入临床试验。

此外，靶向Claudin18.2、cMET、EGFR、CD20、CD19的国产ADC药物也陆续进入临床阶段。

同时，还有部分公司通过自主研发或合作引进布局了MUC1、ROR1、BCMA、Nectin-4等新靶点，整体呈现出靶点“百花齐放”的局面。

不仅如此，随着差异化的竞争，许多药企已经纷纷抢滩布局ADC赛道，掀起了一股股研发热潮。

自研之外，一些药企也通过授权来引入ADC产品，以赶上进度：

• 2019年4月，云顶新耀以8.35亿美元总金额引进lmmunomedics的Trop2靶向ADC药物Trodelvy；

• 2019年12月，君实生物以3000万元预付款+2.7亿元里程碑金额引进多禧生物的Torp2靶向ADC药物；

• 2020年10月，华东医药以4000万美元预付款+2.65亿美元里程碑金额引进lmmunoGen的FRα靶向ADC药物Mirvetuximab Soravransine；

• 2020年10月，基石药业以1000万美元预付款+3.535亿美元里程碑金额引进LCB的ROR1靶向ADC药物LCB71。

根据Evaluate Pharma预测，全球ADC市场预计2024年将达到129亿美元，2018至2024年的年复合增长率约为35%。

而Nature Reviews也发文，预计最早上市的10款ADC药物市场规模2026年将达到164亿美元，其中Enhertu将以约62亿美元的销售额称为最畅销的ADC药物，Padcev有望达到35亿美元，位居第二。

除此以外，国内其他药企的ADC药物研发也正在逐步进入收获期。

云顶新耀：2019年4月向Immunomedics引进的靶向Trop-2的Trodelvy，今年4月已经获得美国FDA批准上市。同时，今年5月，国家药监局已经受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌，有望于2021年底获批上市。

东曜药业：自主研发的TAA013，通过连接符将曲妥珠单抗与高活性物质DM1偶联而成，目前处于临床Ⅲ期。同时，公司还建立起了符合GMP标准的单抗、ADC原液及制剂于一体的完整商业化生产平台。

浙江医药：旗下子公司新码生物研发的靶向HER2的ARX788，由曲妥珠单抗与AS269偶联而成，采用非天然氨基酸定点偶联技术，产品的稳定性和均一性大幅提升，目前处于临床II/III期。

恒瑞医药：目前有4款ADC产品处于临床研究，是国内自研产品进入临床研究最多的企业之一，适应症涵盖乳腺癌、实体瘤、胃癌、直肠癌等，品种相当丰富。

多禧生物：国内ADC产品布局最多的企业之一，目前拥有24条ADC研发管线，其中有3款药物已进入临床试验阶段。2021年5月获得了10亿元融资，由高瓴创投、晨岭资本、CPE联合领投。

此外，百奥泰、乐普生物等也有多款ADC药物处于临床阶段。

总结来看，尽管目前国内 ADC 药物研发存在 HER2 靶点拥挤的现象，但是随着基础研究的推进，并基于药物作用机制的特殊性，ADC 靶点的选择逐渐开始向未上市靶点及独有靶点延伸，呈现出靶点百花齐放的局面。