三家药企撤销晚期卵巢癌适应症，PARP抑制剂遇到麻烦了

编译丨Tim

当阿斯利康和默沙东的PARP抑制剂Lynparza于2014年被批准用于晚期卵巢癌时，FDA现任肿瘤学卓越中心主任理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）将其推崇为针对化疗后经常复发患者的“有针对性的，更个性化的”首选新药。

差不多十年后，对一些患者来说，这项选择又被排除了。三家制药巨头因为可能上升的死亡风险而撤回了旗下PARP抑制剂的晚期适应症。

一周前，GSK自愿撤回其PARP抑制剂Zejula用于HRD阳性且已尝试至少三种化疗的卵巢癌患者。这家制药巨头表示，该决定是在与FDA协商后做出的，基于后期PARP抑制剂的“全部信息”，即在两项针对BRCA突变患者的PARP抑制剂试验中观察到的“对整体生存的潜在不利影响”。

虽然该公司指出本次撤回不影响其他适应症，包括维持治疗，但FDA安排其肿瘤药物咨询委员会（ODAC）于11月22日召开会议对此事进行调查。

PARP抑制剂旨在通过阻断修复受损DNA的酶来杀死癌细胞。该类药物已在各种试验中被证明可以减缓肿瘤进展，包括Zejula的QUADRA研究，该研究拥有24%的客观反应率，并最终促成其在卵巢癌的晚期治疗中获批。根据FDA的数据，中位反应持续时间为8.3个月。

然而，GSK指出，该试验是单臂试验，没有提供可比较的总体生存数据。“由于QUADRA是一项没有参照物的2期研究，我们无法评估对PFS和OS等终点的长期影响。鉴于此，人们认为应该撤回该适应症以防范风险。”一位发言人表示。

与此同时，阿斯利康和默沙东在8月份撤回了Lynparza的适应症，此前初步数据显示，在三轮或更多轮化疗后接受Lynparza的患者的总体生存率低于先前治疗次数较少的患者。

阿斯利康和默沙东在经过大量预治疗的卵巢癌患者中剔除了一项Lynparza适应症。“这一决定是在与FDA协商后做出的，随机III期研究SOLO3中的亚组分析表明，与接受过三种或以上化疗的患者亚组中的化疗对照组相比，Lynparza对总生存期(OS)有潜在的不利影响。”阿斯利康首席营销官克里斯蒂安·马萨塞西当时在给医疗保健专业人士的一封信中写道。

阿斯利康发言人表示：在最近的ESMO（2022年9月）会议上，公司分别针对SOLO-1和PAOLA-1研究提出了具有临床意义的总体生存数据，分别为7年和5年，这些研究着眼于铂类化疗后BRCAm和HRD+晚期卵巢癌的一线维持。研究凸显出PARP抑制剂在早期治疗中作为维持治疗的有效性。

自2014年和2019年，Lynparza和Zejula分别获批用于晚期卵巢癌以来，它们已经赢得了早期适应症，包括在2020年作为某些女性群体的一线维持疗法。

另一方面，Clovis的Rubraca尚未获得卵巢癌的一线批准。该PARP抑制剂于6月被撤回作为BRCA突变卵巢癌的三线治疗，此前对ARIEL4试验的总体生存数据的审查表明，晚期病例的死亡风险更高。Clovis对撤回不以为然，因为他们的收入只有“一小部分”来自三线应用。

据了解，一直以来，Rubraca的收入都远低于其它大型制药公司的竞品，上一季度的收入仅为3210万美元，比2021年第一季度下降13%。Lynparza在第二季度的收入为6.73亿美元，而Zejula的收入约为1.15亿美元（1.2亿欧元）。

PARP抑制剂下一步怎么走？ODAC会在11月综合评估风险和获益后给出答案。