BMEF | 新型透明TUT超声阵列助力临床超声诊断
近日，宾夕法尼亚州立大学的Sri-Rajasekhar Kothapalli团队在Science合作刊BMEF（BME Frontiers）上发表了题为A Transparent Ultrasound Array for Real-time Optical, Ultrasound and Photoacoustic Imaging的文章。
超声（Ultrasound，US）成像和光学成像设备具有非电离辐射性、便携性和价格合理等特点。通过基于声阻抗差异和互补功能性血流信息的多普勒超声，US成像可以提供深层组织结构信息。光学成像在探测浅层深度时提供最佳空间分辨率，然而，深层组织内的强烈散射严重限制了纯光学成像的空间分辨率。光声（Photoacoustic，PA）成像作为一种混合成像手段，将深层组织的光吸收对比度与超声空间分辨率进行映射。在PA成像中，光在组织介质内只有单向散射。在目标位置，例如血管，光被生色团转化为超声波。由于超声波的散射约为光的百分之一，与深层组织光学成像相比，PA成像提供了更高的成像深度和更好的空间分辨率，但PA成像的穿透深度和空间分辨率仍然低于传统的超声成像。因此，将光学、US和PA成像技术集成到单个多模成像平台可以提供互补的对比度、穿透深度和空间分辨率。
将荧光和PA成像集成到超声成像阵列平台中是实时多模成像最可行的方法之一，但是传统超声换能器的光学不透明性阻碍了超声换能器阵列与光学照明和检测光纤的同轴和紧凑集成。实时B型超声和超光（US and PA，USPA）成像设备是简单地将光纤束组装在传统的超声换能器探头周围（图 1）。在超声换能器表面以下1-2 cm深度，光学照明由于光纤束间的物理分离导致失效。USPA设备在大于1 cm的工作距离内运行，使用水或超声凝胶作为组织和探针表面之间的耦合介质，这限制了多模式成像设备的小型化和纵向体内成像能力，在耦合介质中形成任何气泡会导致出现伪影，增加超声衰减以及超声散射。
采用透明超声换能器（Transparent Ultrasound Transducer，TUT）可以克服上述问题，该换能器允许光通过换能器传输。超声换能器作为光学系统的一部分，更有利于开发更紧凑、便携、可穿戴和多功能的多模系统。传统压电材料和电容式微机械超声换能器（Capacitive Micromachined Ultrasound Transducers，CMUT）可以用来开发TUT。尚未证实透明CMUT可用于深层组织US和实时双模USPA成像能力。尽管CMUT具有独特的优势，但需要复杂的制造工艺、大偏置电压和定制开发的集成电路才能运行。
为了解决上述成像的限制，Sri-Rajasekhar Kothapall教授团队开发了一种基于透明铌酸锂（LN-）压电材料的一维 (1D) 线性TUT阵列。作者首先利用基于Krimboltz、Leedom和Mattaei (KLM）模型的仿真软件研究阵列元件的电阻抗、脉冲回波响应和相应带宽，并利用MATLAB超声工具箱（MATLAB Ultrasound Toolbox，MUST）模拟阵列的合成孔径在不同转向角下的光束轮廓。然后选择0.5 mm厚双面氧化铟锡（Indium Tin Oxide，ITO）涂层的LN压电材料以保证高光传输率和良好的机电耦合系数，并用6.5 MHz的中心频率以匹配常用的诊断超声设备。最后为避免出现栅瓣，作者选择0.3 mm的间距作为6.5 MHz线性阵列，该阵列共有64个元件，元件高度为5 mm。通过在500 µm LN晶圆内部切割400 µm产生64个元件。将1 mm厚的导电载玻片粘合到LN上。在载玻片的顶部放置了一层额外的透明环氧树脂背衬层，以进一步减少声学混响。并将各向异性导电膜（Anisotropic Conductive Film，ACF）粘合到阵列的边缘（图 2）。
接着作者对该TUT阵列进行了各种测试，以确定其电气和声学特性。首先测量了阵列中心元件的典型脉冲回波结果（图3a）。由于所附载玻片的质量负载效应，观察到与结果类似的双频特性，并且与PiezoCAD模拟非常吻合。该元件的中心频率为5.94 MHz和7.69 MHz，-6 dB分数带宽分别为6.2%和7.6%。这些结果与模拟结果相似（图3b）。通过每个阵列元素的双向脉冲回波峰峰值幅度和B超扫描图像发现3组平均带宽分别为8.1%、6.45%和9.12%（图3e）。1组的峰峰幅度明显高于其他两组，而2组的峰峰幅度最低。
接下来作者进行了串扰测量。TUT阵列元件#32由具有10峰峰值（Voltage Peak-Peak，VPP）、10周期的函数信号发生器发射，频率从3 MHz到11 MHz。在6 MHz处测量第一、第二和第三相邻元件的最高串扰分别为-29.6 dB、-32.9 dB和-34.49 dB（图3f），与2组相比，1组的灵敏度更高，串扰在3 MHz处增加到-26 dB（图3d）。
作者还对TUT阵列的每个元件进行电阻抗测量。通过校准的电阻抗分析仪确定每个线性阵列元件的相位和电阻抗。在这些元件中观察到两对共振 （Fr ）和反共振（Fa）频率。第一对谐振（Fr1）和反谐振频率（Fa1）分别为5.75 MHz和6.08 MHz，第二对谐振（Fr2）和反谐振频率（Fa2）分别为7.2 MHz和7.68 MHz。根据IEEE压电标准计算出两对的机电耦合系数分别为0.325和0.348。这些共振和反共振频率与PiezoCAD模拟非常吻合。0 µm和15 µm厚环氧树脂的模拟结果在幅度和相位阻抗曲线上与2组和3组中的E32和E55匹配。但是，30 µm环氧树脂模拟结果在与1组中的实验E4元素相比Fr和Fa值有细微差异。使用相同的阻抗分析仪测量每个元件的电容发现，64个元件的电容范围从40 pF到80 pF，前9个元件的电容更高（图4）。
为了评估所提出的线性阵列在旁瓣和栅瓣中的性能，作者使用水听器扫描实验测量了以#32为中心的光束轮廓，并与MUST软件包生成的相应模拟光束轮廓进行比较。作者发现当光束以0度传输时没有观察到栅瓣，但当光束以一定角度转向时观察到了很强的栅瓣（图5）。
作者将TUT阵列连接到Vantage 256超声数据采集系统，以对使用琼脂糖和二氧化硅粉末的溶液混合物制备的组织体模进行实时交错的US和PA成像。TUT阵列直接放置在体模顶部，激光通过TUT阵列照射体模，发现使用TUT阵列进行双模USPA成像时耦合最小。从目标W1的点扩散函数（Point Spread Function，PSF）计算半峰全宽 （Full-Width Half Maxima，FWHM）图像以量化商业探头和TUT阵列的横向和轴向分辨率（图6）。L7-4线性阵列的轴向和横向分辨率分别为307.6 µm和555.6 µm，TUT阵列的轴向和横向分辨率分别为894.2 µm和475.0 µm。由于商业探头的灵敏度更高，低回声目标显示出比TUT阵列US图像中更强的对比度。PA成像结果与背景相比有足够的PA对比度。通过测量W1处的FWHM，发现PA成像导线的轴向和横向分辨率分别为583.6 µm和363.1 µm，并且在PA图像中无法观察到两个低回声目标。
为了证明TUT阵列对绘制微粒运动引起的超声频率变化，使用由循环血液模拟流体（Blood Mimicking Fluid，BMF）的聚乙烯管组成的体模进行多普勒超声成像, 并利用蠕动泵循环BMF。由Vantage 256采集和处理的配准US和彩色多普勒图像，有色区域的测量尺寸与2毫米的管直径非常吻合（图6）。最后作者验证了通过TUT阵列进行荧光成像的可行性。在 120 瓦紫外光激发下，捕获的荧光发射信号可以很容易地与背景区分开。
尽管存在诸多限制，使用透明LN制造的新型TUT阵列在实现集成多模态光学、US和PA成像设备方面表现出潜在优势。该平台可以扩展开发不同多模态设备，例如小型内窥镜或可穿戴设备等，这些工作为临床研究中的光学、超声和光声组合成像开辟了新途径。
团队介绍
本研究的通讯作者是Sri-Rajasekhar Kothapalli教授，就职于美国宾夕法尼亚州立大学癌症研究所。目前研究的重点方向是开发新的多模态（如光学、超声、光声等）和多尺度（如可穿戴、内窥镜、显微镜等）成像/传感技术，主要应用于细胞器乃至器官的特征成像，并将这些工具与生物标志物特异性分子靶向方法相结合，以进一步提高在临床前和临床研究中诊断癌症、神经和心血管疾病的敏感性和特异性。
撰稿：王忠宇、 张宏
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