脑卒中后全脑炎症的新证据
《柳叶刀-神经病学》近日发表国家神经系统疾病临床研究中心施福东教授团队的最新综述文章《脑卒中后的全脑炎症》。本文详细列举并分析了卒中后病人及动物模型研究的全脑炎症的相关结果，分析了脑内炎症扩散的可能机制，并提出了关于脑损伤后神经炎症的未来研究方向，将来有效的神经炎症干预方案可能需要同时调节脑内和外周的炎症反应。
编辑介绍
Laura Hart
《柳叶刀-神经病学》执行副主编
Laura Hart在英国伦敦大学国王学院（King’s College London）学习临床科学，之后在伦敦卫生与热带医学院（London School of Hygiene & Tropical Medicine）获得临床硕士学位。自2004年以来，Laura在《柳叶刀》和《柳叶刀-神经病学》担任多个编辑职务，包括主持柳叶刀系列期刊的会议项目。Laura曾与《柳叶刀-神经病学》团队在脑卒中、痴呆和NMDA受体脑炎等领域成功合作了几次会议。2017年，Laura被任命为高级编辑。目前，她在《柳叶刀-神经病学》担任执行副主编。
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中国现有1100万急性缺血性脑卒中及颅内出血患者，且以每年240 万新病例数递增。自2010年，脑卒中已经成为中国致死致残的首位疾病。
脑卒中后的神经细胞死亡立即引发炎症反应，这一过程在原发性脑损伤后即开始，是造成继发性脑损伤的一个重要因素。在过去的几年中，我们研究了急性脑损伤后局灶性炎症的起源和临床意义，取得了一系列进展。我们认为这种从局部开始的炎症，最终会扩散至全脑范围。
在本文中，施福东教授团队讨论了脑卒中后发生全脑炎症的新证据，考察了全脑炎症的起源、发展及开展免疫治疗的潜在临床意义。
作者介绍
施福东
博士、教授、主任医师
国家神经系统疾病临床研究中心、北京天坛医院、天津医科大学总医院和京津神经免疫中心教授、主任医师，擅长神经免疫和炎性疾病，包括多发性硬化、视神经脊髓炎、重症肌无力等疾病的诊断和治疗。施福东教授分别在哈尔滨医科大学、北京协和医院、瑞典Karolinska学院、美国Scripps研究所和美国Barrow神经病学研究所完成临床和科研训练。2010年回国后，先后入选“长江学者”特聘教授、国家“千人计划”，国家重大科学研究计划项目(973)首席科学家。学术兼职包括泛亚多发性硬化治疗和研究委员会（PACTRIMS）委员。两次获得“中国卒中奖，获“中国杰出神经内科医师”称号, 美国专利1项。担任Science子刊Science Translational Medicine编委。
论文介绍
脑卒中后的全脑炎症
脑卒中，包括缺血性脑卒中和脑出血，是我国居民死亡的首位病因。脑卒中后，损伤或死亡的神经细胞可以通过释放损伤相关模式分子（DAMP）激活病灶局部的炎症反应。如果炎症无法在急性期消退，则会扩散形成弥漫性炎症，这是由炎症的特性决定的。脑卒中后神经炎症如何转归？目前，基础和临床研究的证据提示，脑卒中后神经炎症会向脑内远离病灶部位扩散，并且持续存在于全脑范围。全脑炎症可能持续影响脑内结构并导致神经退行性病变。本文详细列举并分析了卒中后病人及动物模型研究的全脑炎症的相关结果，分析了脑内炎症扩散的可能机制，并提出了关于脑损伤后神经炎症的未来研究方向，将来有效的神经炎症干预方案可能需要同时调节脑内和外周的炎症反应（The Lancet Neurology 2019）。
脑卒中后神经炎症的发生
自1996年阿替普酶（r-tPA）被批准用于急性缺血性脑卒中以来，近20年脑卒中的神经保护药物临床试验几乎全部以失败告终，脑卒中的药物研究前景黯淡。为了打破这一尴尬局面，需要重新审视脑卒中的病理机制。基于既往对于神经系统免疫与炎症领域的深入认识，施福东教授团队在过去十多年间，系统揭示了免疫和炎症在脑卒中病理转归中的作用（图1）。脑卒中后损伤的神经细胞通过释放信号激活免疫反应，包括神经胶质活化、外周免疫细胞浸润以及多种炎性介质的释放。脑卒中后的神经炎症加速血脑屏障破坏、加重脑水肿、氧化应激，并导致微循环障碍，从而造成继发性脑损伤。这些发现为探索和建立脑卒中的免疫治疗提供了理论依据。作者团队进一步研究发现，脑卒中发作后激活神经信号通路，导致卒中后免疫抑制。虽然这可能阻止了脑内炎症的进一步增强，但同时使机体抵抗力下降，造成卒中后对病原体的易感性增强（图2）。
图1. 施福东教授团队在过去十年在脑卒中后神经免疫领域的贡献。（作者供图）
虚线框：与作者团队研究结果相关的国际多中心临床试验
施福东及其团队提出了神经系统器官特异性免疫学说（Nat Rev Immunol 2006; 2011），阐明了脑内炎症和免疫反应的特性 (Nat Immunol 2000; PNAS 2001, 2017; J Exp Med 2010; Ann Neurol 2011; Nat Neurosci 2016)，完善了神经免疫疾病的实验室辅助诊断，并寻找出适合我国国情的视神经脊髓炎的治疗方案 (Neurology 2011, 2013, 2015; JAMA Neurol 2017)，对脑血管病的免疫机制 (PNAS 2014a, 2017; Immunity 2017)和免疫干预进行了开创性的探索 (PNAS 2014b; JAMA Neurol 2014; Circulation 2015; Nat Rev Neurol 2015; Ann Neurol 2018)。
图2.脑卒中后不同阶段的免疫反应特点及其干预方向（作者供图）
脑卒中后神经炎症的扩散机制及临床意义
基础和临床研究证实，脑卒中后在远离病灶部位的脑内结构可以检测到以小胶质细胞为主的神经胶质活化。神经胶质细胞的活化可以持续数月；同时，动物模型研究也证实，在病灶对侧的大脑半球伴有外周免疫细胞浸润。这些证据证实了全脑炎症的存在。通过进一步分析，研究团队提出炎症在脑卒中后扩散的三条可能机制：1）炎性介质沿脑脊液或细胞间液扩散；2）继发于远端神经损伤如退行性病变后的神经胶质活化；3）继发于全脑微血管内皮细胞的激活及血脑屏障渗漏（图3）。
图3.脑卒中后全脑炎症的产生机制。（图片来自Global brain inflammation in stroke, The Lancet Neurology 2019）
(A)脑缺血导致与病灶相连的远端部位的退行性病变和神经传导受损。脑出血后，血肿造成的机械压力的扩张可导致远端脑组织的弥散性损伤。这些都可导致远端部位首先出现神经细胞的损伤或死亡，进而通过释放危险信号激活炎症反应。
(B)脑卒中导致全脑内皮细胞活化及血脑屏障通透性增加。这些微血管的改变造成来自外周的炎性成分在全脑扩散，形成全脑炎症。
长期存在的全脑炎症可能影响脑损伤后的修复，持续破坏脑内结构，抑制全脑功能，导致迟发性的卒中后改变如痴呆、抑郁、疲劳等。深入探索全脑炎症的发生将有助于我们进一步理解这些脑卒中后迟发性神经症状。
未来的研究方向和展望
未来神经炎症的研究不仅要明确全脑炎症的起始因素和维持机制，而且要阐明全脑炎症在脑损伤后的修复以及神经再生中的可能作用（表）。这将为通过免疫干预减轻炎症相关的脑损伤并促进脑修复铺平道路。
表. 脑卒中免疫炎症的未来研究方向
研究团队对脑卒中免疫炎症作用的认识，成为脑血管病治疗方面创新的基础。作者团队率先开展了卒中免疫干预的临床研究，归纳了可能的治疗时间窗、用药剂量和疗程。在5年时间内开展数个独立的临床试验，证实了脑卒中急性期通过fingolimod免疫干预抑制外周淋巴细胞向脑内浸润：（1）减轻脑水肿和病灶体积的扩大，促进神经功能的恢复（JAMA 2014, PNAS 2014）；（2）减少了脑卒中唯一有效的药物疗法——阿替普酶溶栓——引起的出血转化并发症（Circulation 2015）；（3）联合免疫干预和阿替普酶疗法，使后者静脉给药时间窗延长至6小时，有望使更多脑卒中患者受益（Ann Neurol 2018）。这些发现推动了国际上使用natalizumab免疫干预缺血性脑卒中临床实验的开展（NCT01955707, NCT02730455）。基于这些试验结果的更大规模的临床试验正在进行中（NCT02730455, NCT02864953, NCT03338998, NCT02956200）。
上述包括fingolimod和natalizumab在内的免疫干预手段主要是通过阻止外周免疫细胞向脑内迁移而减轻神经炎症。但是其无法阻止脑内已经发生的炎症过程，如危险信号释放和小胶质激活。施福东教授团队正在研究脑卒中患者病灶及周围组织的基因和分子表型，以发现可能的脑内炎症启动关键分子。这些发现或许有助于未来实现脑内局部和外周系统性的联合免疫干预，从而形成更加有效的脑卒中免疫治疗方案。END
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