《柳叶刀》评论 | COVID-19 疫苗试验应寻求有价值的效力

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《柳叶刀》（The Lancet）8月27日发表来自WHO疫苗团结试验专家团队的评论，全球需要对多种COVID-19候选疫苗进行有效、快速和可靠的评估。与针对许多不同疫苗中的每一种进行单独试验相比，具有共同对照组的全球多疫苗试验可以提供更迅速、更可靠的结果。比较COVID-19疫苗和安慰剂的初步试验不仅应为疫苗效力，更应为有价值的疫苗效力寻求可靠的证据。

在规划COVID-19疫苗试验方案时，有三个问题至关重要：（1）是否不仅需要证明某些疫苗的效力，而且还需要证明其效力具有价值；（2）使用安慰剂对照的疫苗初步试验是否不仅应优先考虑单疫苗试验，还应优先考虑多疫苗试验；（3）在获得疫苗短期效力的确切证据后，是否还应当在一般人群中局部部署有效的疫苗之前，继续对疫苗组和安慰剂组进行盲法随访，以评估其安全性、对重度疾病的保护作用和保护的持续时间。

全球需要对多种COVID-19候选疫苗进行有效、快速和可靠的评估。我们面临着一种危险——要求COVID-19疫苗迅速投入使用的政治和经济压力可能会导致我们广泛部署的疫苗实际上成为一种弱效疫苗（例如，仅能将COVID-19发病率降低10-20%），其原因可能是一项检验功效不足的试验产生了具有误导性的喜人结果。如果当地政府错误地认为这种疫苗可以大幅降低感染风险，或者接种这种疫苗的个体错误地认为自己获得了免疫力，从而减少执行或遵守其他的COVID-19防控措施，那么部署一种效力较弱的疫苗实际上可能会使COVID-19大流行继续恶化。部署一种勉强有效的疫苗还可能干扰对其他疫苗的评估，因为随后的疫苗不得不与之比较，而不是使用安慰剂对照。如果一种新疫苗的效力优于该弱效疫苗，那么研究人员就需要增加试验所需的样本量，对其效力的认可也就相应地受到了推迟。更重要的是，如果将这种弱效疫苗与效力更弱的疫苗进行比较，则用于分析非劣效性试验的统计标准很可能作出这一效力更弱的疫苗是非劣效的评价，即所谓的生物爬行现象（bio-creep）。[1]

因此，在疫苗接种和安慰剂进行比较的初步临床试验中用于定义成功疫苗的标准应当足够严格，这样才能规避部署弱效疫苗的风险，尤其因为目前已有许多针对COVID-19的候选疫苗正在进行测试[2]，疫苗效力被高估的可能性很大。因此，比较COVID-19疫苗和安慰剂的初步试验不仅应为疫苗效力，更应为有价值的疫苗效力寻求可靠的证据。

世界卫生组织（WHO）建议，成功的疫苗应能使预估风险降低至少二分之一[3]，其精度应足以得出疫苗真实效力大于30%的结论。这意味着试验结果的95% 置信区间（95%CI）应排除疫苗效力小于30%。美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration）当前的指南将疫苗许可标准的下限设定为30% [4]。一个刚好同时满足这两个标准的例子是一项均匀的随机试验，在该试验中，50例病例接种疫苗，100例病例给予安慰剂，其95% CI排除了疫苗效力低于30%的可能性，且表明该疫苗可达到50%的短期效力。效力达到50%的疫苗可显著降低接种疫苗个体中COVID-19的发病率，并且可能提供有用的群体免疫。因此，尽管远大于50%效力的疫苗更好，但达到约50%效力已经体现了实质性的进步。

与针对许多不同疫苗中的每一种进行单独试验相比，具有共同对照组的全球多疫苗试验可以提供更迅速、更可靠的结果。此外，继续使用已建立的临床试验基础设施可以节省时间和精力，从而加速对几种安全有效疫苗的必要发现。灵活的试验设计和疾病高发地区的数百个研究地点保障了试验对象的高入组率，使研究人员可以在相应的疫苗试验开展后短短几个月内得到每种疫苗的短期效力结果。

为了证明疫苗的长期效力、安全性和对重症COVID-19的保护，我们还需要可靠的证据。为此，需要进行规模相当且持续时间够长的试验；另外，还需确定疫苗是否会增加COVID-19的危害性，即所谓的疾病增强效应[5,6]。仅评估免疫终点的试验无法提供这一证据，而且，如果试验仅在年轻人群或健康的成年志愿者中进行，可能无法充分证明该疫苗在其他人群中的安全性或有效性。多疫苗试验中的安全性评估可直接确定特定疫苗是否具有其他疫苗没有的副作用。采用标准化方法评估多种COVID-19疫苗将促进监管和部署决策。[7]除非根据可靠的随机试验证据作出决策，否则其对COVID-19疫苗的公众接受度的影响可能会对COVID-19的防控和其他疾病疫苗的接种产生不利影响。[8]

WHO疫苗团结试验（WHO Solidarity Vaccines Trial）[9]（图）旨在快速有效地（在每种疫苗进入研究后3-6个月内）评估多种疫苗的功效[10]，有助于确保弱效疫苗不被部署。该试验的目标在于通过简化试验设计、实时跟踪所需的有限数据的质量以及提高入组率，从而获得快速、可靠的结果。在固定研究地点进行疫苗试验的一个主要挑战在于，预期之外的低发病率会推迟研究的进程。WHO的试验将通过地域的多样性缓解上述情况。在许多疾病高发的国家中，通过固定和移动（弹出式）研究站点进行患者招募，这些站点在纳入登记时属于COVID-19发病率较高的地区。

图：WHO疫苗团结试验的部分设计特征

研究的主要结局指标是在疫苗接种完成14天后出现经实验室确诊的症状。在分析时，当安慰剂组中大约出现40、70和100个主要结局事件后，如果某种疫苗与安慰剂对比分析的结果为≤10对比40、≤30对比70、或≤50对比100个主要结局事件，则报告该疫苗获得成功。无论结果如何，试验人员都会报告第三次分析。无论如何，安慰剂对照的随访至少要持续12个月，或直到某种有效疫苗可在局部地区部署为止，以评估疫苗的安全性、可预防的疾病严重程度和保护的持续时间。

对于可将风险减半的一剂或两剂式疫苗，其短期功效的主要结果应在3-6个月内出现，除非在中期分析中得到了某种高效疫苗的确切结果。此外，以安慰剂为对照的随访至少应持续12个月，或者直到当地部署了某种有效的疫苗为止。关于该疫苗对年轻人群和老年人群的适用性、保护的持续时间、预防重度疾病的效果以及会否出现任何疾病增强效应，这种方法提供了更可靠的证据。

资金提供方、疫苗研发机构、研究人员和政府机构[11]已经签署了一项疫苗研究的国际合作声明。其中几个研发机构和超过250个研究站点计划加入WHO疫苗团结试验，希望能尽早结束全球COVID-19大流行所造成的大规模疾病、死亡和破坏。试验成本只是COVID-19社会总成本中的一小部分，而这种全球化合作对于有害的疫苗虚无主义和疫苗民族主义来说可能是一记重锤。END

参考文献（上下滑动查看）

1.Fleming TR

Current issues in non-inferiority trials.

Stat Med. 2008; 27: 317-332

2.WHO

Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines, 2020.

https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

Date: Aug 25, 2020

Date accessed: August 20, 2020

3.WHO

WHO target product profiles for COVID-19 vaccines.

https://www.who.int/who-documents-detail/who-target-product-profiles-for-covid-19-vaccines

Date: April 9, 2020

Date accessed: August 20, 2020

4.US Food and Drug Administration

Development and licensure of vaccines to prevent COVID-19: guidance for industry.

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19

Date: June, 2020

Date accessed: August 20, 2020

5.Hotez PJ Corry DB Bottazzi ME

COVID-19 vaccine design: the Janus face of immune enhancement.

Nat Rev Immunol. 2020; 20: 347-348

6.Graham BS

Rapid COVID-19 vaccine development.

Science. 2020; 368: 945-946

7.Dean NE Gsell PS Brookmeyer R et al.

Creating a framework for conducting randomized clinical trials during disease outbreaks.

N Engl J Med. 2020; 382: 1366-1369

8.Harrison EA Wu JW

Vaccine confidence in the time of COVID-19.

Eur J Epidemiol. 2020; 35: 325-330

9.WHO

An international randomised trial of candidate vaccines against COVID-19.

https://www.who.int/publications-detail/an-international-randomised-trial-of-candidate-vaccines-against-covid-19

Date: May, 2020

Date accessed: August 25, 2020

10.WHO

Criteria for COVID-19 vaccine prioritization.

https://www.who.int/who-documents-detail/criteria-for-covid-19-vaccine-prioritization

Date: May 17, 2020

Date accessed: August 20, 2020

11.WHO

Public statement for collaboration on COVID-19 vaccine development.

https://www.who.int/news-room/detail/13-04-2020-public-statement-for-collaboration-on-covid-19-vaccine-development

Date: April, 2020

Date accessed: August 20, 2020

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*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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