全身麻醉剂引起意识丧失的皮层机制研究 | EBioMedicine3月精选

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LILAC初步研究：二甲双胍对抗逆转录病毒疗法（ART）过程中mTOR活化和HIV储库持久性的影响

接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者持续存在慢性炎症和残留的HIV转录，因此增加了罹患非艾滋病合并症的风险。mTOR是细胞代谢和HIV转录的关键调节分子，因此可能代表了一种新型的治疗靶标。LILAC试点临床试验是在CD4+/CD8+ T细胞比率小于0.8的接受ART的非糖尿病HIV感染者上进行的。该试验收集了病人在基线、第12周和第24周（停药后12周）等不同时刻的血液样品和基线及第12周的乙状结肠活检样品，并评估了二甲双胍（一种间接的mTOR抑制剂，口服给药12周；500-850 mg每天两次）对免疫/病毒标志物和mTOR活化/磷酸化变化水平的影响。二甲双胍引起血液中CD4+ T细胞计数、CD4+/CD8+ T细胞比率、炎症/肠损伤的血浆标志物、与细胞相关的整合HIV-DNA和HIV-RNA的水平以及转录诱导的HIV储库的微小变化。在乙状结肠活检中，mTOR活化/磷酸化的最高水平出现在基线时刻。与此一致，二甲双胍显著降低结肠中CD4+ T细胞的浸润以及mTOR活化/磷酸化，特别是在表达Th17标记物CCR6的CD4+ T细胞中。同时，在部分参与者中（8/13），二甲双胍降低了结肠浸润CD4+T细胞中HIV-RNA/HIV-DNA比率。这些结果说明，二甲双胍优先作用于肠道，并且mTOR活化/磷酸化选择性地发生在结肠浸润的CCR6+ CD4+T细胞中。作者的研究还为将来评估二甲双胍对残留HIV转录影响的随机临床试验提供了强有力的理由。

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COVID-19重症进展和消退中宿主分子反应的时间动态变化

COVID-19大流行已在全球范围内造成了重大死亡，但导致其重症进展和消退的主要驱动因素仍知之甚少。对重症COVID-19患者的研究表明，先天和后天免疫系统的失调和过度激活与疾病的严重程度有关。但是，尚不清楚这些响应中的哪些是因果关系或仅是有所关联。为了追踪所涉及的宿主反应的时间动态变化，作者检查了6例重症和4例非重度COVID-19患者的包含呼吸功能最低点的15个不同时间点的全血基因表达谱。他们发现嗜中性粒细胞活化而不是I型干扰素信号转录与重症进展和消退的关系最为密切。而且，编码蛋白质磷酸化的转录物，特别是丝氨酸-苏氨酸激酶，其中许多具有已知的T细胞增殖和激活功能，在呼吸功能开始恢复之后增加，并可能有助于呼吸功能的恢复。值得注意的是，这些相关基因是地塞米松的靶标，而不是甲基强的松龙的靶标，这与临床试验中的疗效结果一致。作者的发现表明中性粒细胞活化是COVID-19中呼吸功能障碍的关键因素。靶向这条途径的药物可能会被重新用于治疗COVID-19重症患者。

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神经传递的细胞类型特异性成像显示异氟烷麻醉中皮层兴奋抑制网络被中断

全身麻醉在临床实践中被广泛应用，但是尚不清楚全身麻醉剂引起意识丧失的皮层机制。皮质网络中功能连接的中断会影响意识丧失。皮质神经传递主要通过离体电生理记录和体内微透析来测量。目前，针对全身麻醉下细胞类型特异性和高时空分辨率的体内皮质神经传递的研究还很少。使用体内双光子成像和遗传编码的荧光指示剂，来自上海科技大学的胡霁副教授团队、空军军医大学西京医院的董海龙教授团队和北京脑科学与类脑研究中心的孙文智研究员团队使用小鼠模型系统地研究了异氟烷麻醉期间初级视觉皮层中细胞类型特异性的γ-氨基丁酸、谷氨酸和钙的动态变化。皮层γ-氨基丁酸的传递普遍降低，但没有细胞类型特异性。谷氨酸的传递在不同的皮层细胞类型中有所不同：它在锥体细胞中几乎完全保留，而在抑制性中间神经元中则明显减少。抑制性中间神经元的活性在意识丧失期间表现出不同的响应模式，其中表达血管活性肠肽（VIP）的中间神经元显示出延迟的抑制，而表达小白蛋白（PV）的中间神经元显示出快速而显着的抑制。这些发现揭示了在意识丧失期间皮层兴奋抑制性网络被中断，并表明抑制性网络在维持意识中起着至关重要的作用。此外，该研究为了解全身麻醉的机理提供了新的见解。

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母体血浆来源外泌体中的PIWI-interacting RNA（piRNA）测序谱揭示了可用于早期诊断非综合征型唇腭裂（nsCLP）的新型非侵入性产前生物标志物

目前临床医生主要依靠超声诊断产前先天畸形，但进行超声检查时，典型的结构缺陷通常已经形成，所以临床医生可能错过最佳干预与治疗时机。外泌体中的piRNA在临床测试中表现出稳定性，并且可能与胚胎发育密切相关。来自中国医科大学盛京医院的袁正伟教授团队发现孕妇血浆来源的外泌体中与妊娠相关的hsa-piR-009228，hsa-piR-016659和hsa-piR-020496可作为胎儿非综合征型唇腭裂（nsCLP）或神经管缺陷的产前无创诊断生物标志物。同时，hsa-piR-009228和hsa-piR-016659也可能成为胎儿先天性心脏缺陷的产前无创诊断生物标志物。在早期胚胎发育过程中，三种piRNA的表达水平逐渐升高，并且在患有nsCLP的胎唇组织中，外泌体中的hsa-piR-009228和hsa-piR-020496显着下调。此外，这三种piRNA生物标志物的表达水平在患有nsCLP胎儿和正常胎儿的胎盘，脐带和小腿内侧肌肉中无统计学差异。孕妇血浆外泌体中与妊娠相关的hsa-piR-009228，hsa-piR-016659和hsa-piR-020496有足够的灵敏度和特异性用于诊断胎儿先天畸形。这些piRNA可以早于超声筛查用作诊断胎儿nsCLP的生物标志物。

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特发性肺纤维化（IPF）与重症COVID-19之间的共同遗传病因

特发性肺纤维化（IPF）是一种以进行性肺瘢痕形成为特征的复杂肺部疾病，与COVID-19共有许多主要的危险因素。而且，重症COVID-19与严重的肺炎有关，IPF患者出现重症COVID-19和相关死亡的风险增加。通过进行孟德尔随机分析，作者确定了IPF与重症COVID-19的因果关系。然而，有趣的是，他们发现与所有其他IPF相关基因突变相比，在MUC5B位置的危险等位基因rs35705950具有对重症COVID-19的保护作用。此外，rs35705950仅在老年人中显示出对与COVID-19相关住院的明显保护作用。当排除rs35705950后，孟德尔随机分析结果表明，IPF的遗传风险因素对COVID-19严重性具有因果关系。由于IPF的不同突变体对SARS-CoV-2感染具有多种影响，科研工作者需要进一步研究以解决MUC5B突变与其他IPF遗传危险因素之间的明显矛盾。

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艾滋病毒潜伏期逆转后，多重剪接的HIV RNA是体内和体外病毒产生的一种预测指标

在接受抗逆转录病毒疗法（ART）的HIV感染者中，HIV以长期潜伏形式存在。消除在ART中持续存在的感染细胞的一种策略是激活潜伏病毒以产生病毒蛋白或病毒粒子。目前，在使用潜伏期逆转剂进行体外或体内治疗后，没有有效的HIV潜伏期逆转的生物标志物或决定物。迄今为止，在潜伏期逆转剂的临床试验中，其功效的一个主要终点是未剪接的HIV病毒RNA （US HIV RNA）。虽然在接受ART的HIV感染者中进行的潜伏期逆转剂的临床试验表明病人体内的US HIV RNA有所增加，这些试验没有显示出感染细胞的频率有任何下降，也没有显示出血浆中HIV病毒RNA的持续增加，这表明US HIV RNA可能不是潜伏期逆转的最佳生物标志物。在本研究中，作者发现，在不进行任何干预的情况下，在接受ART的HIV感染者中中，很少检测到多重剪切的HIV RNA （MS HIV RNA），而始终检测到US HIV RNA。使用一系列潜伏期逆转剂在体外刺激来自接受ART的HIV感染者的静息CD4+ T细胞和总CD4+ T细胞后，MS HIV RNA的增多倍数变化与上清液中HIV病毒RNA的倍数变化相关，而未检测到US HIV RNA和上清液中HIV病毒RNA之间存在相似关系。在一项在接受ART的HIV感染者中开展的研究潜伏期逆转剂panobinostat的前瞻性临床试验中，作者发现较高水平的MS HIV RNA与病人血浆中HIV病毒RNA的含量有关。最后，作者证明了对MS HIV RNA的检测不仅是反映病毒转录增加的一种指标，同时还反映了完整病毒的频率。本项研究表明，使用潜伏期逆转剂后，对MS HIV RNA的定量测量更能反映出病毒体产量的增加，因此其可以作为潜伏期逆转的更好指标。END

Cover image copyright © Su'an Tang

*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。

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