如何研究肿瘤爱“吃”什么？北京脑中心创建最新方法

与正常细胞相比，癌细胞吸收和排放的各种代谢物都会发生相应的改变。临床上通过同位素标记肿瘤组织中的特定代谢物来做核磁共振成像，就能“看到”肿瘤的形状，也可依此来对肿瘤分型。很可惜的是，目前可选择用来做肿瘤成像标记等的代谢物屈指可数。

如何寻找到更多肿瘤特异代谢物，一直是癌症研究领域极具挑战的方向之一。

常规做法是用来自患者的肿瘤组织进行体外分析，或者将肿瘤细胞在体外培养，然后转移到小鼠内，成瘤后进行分析。但是，代谢物在细胞里是瞬息万变的，一旦癌组织从体内拿出来，或者在动物上供养，它们的“饮食习惯和生活环境”就彻底被改变了，由此找到的“特异”代谢物和体内肿瘤的真实情况已经相去甚远。

另一种极为普遍的研究手段，是通过大规模比较肿瘤病人和正常人的血液样本，找到差异分子来锁定肿瘤特异的代谢物。然而，肿瘤相对整个人体的重量非常小。一个直径5厘米大的肿瘤， 其重量约占人体体重的千分之一，它们释放的代谢物到血液中很快被稀释近千倍，如同河水汇入大海。如果肿瘤直径1厘米，将被稀释十万倍。通过常规的外周静脉取血来寻找肿瘤特异代谢物几乎是大海捞针。更难克服的是，同一代谢物在不同人之间浓度差异极大。我们去医院做血液生化检查，每项指标在一个很大的数值范围内均属于正常。比如总胆红素，甲测试者的检测结果是0.7，乙是 21.7，他们差异是30倍，但两人指标都在正常范围内(0.7–21.7毫摩尔／升)。可见，由于人之间的这种巨大差异，通过常规方式——利用和释放小分子来寻找肿瘤收效甚微。

来自北京脑科学与类脑研究中心的戈鹉平实验室(woopinglab.org)和华中科技大学同济医学院附属协和医院的熊南翔团队合作，在寻找肿瘤代谢物研究上独辟蹊径。

大脑中各区域的血液，都是通过动脉流入，然后通过庞杂的毛细血管网，再汇集到静脉送出。脑瘤被手术切除之前，他们在脑瘤组织中找到一根负责输送血液入肿瘤的小动脉，同时找到一根负责收集肿瘤血液的小静脉，分别在这两根血管各取极少量的血液（不到1毫升），然后对同一个患者的肿瘤上下游的血样进行测定和比对分析。这个新的方法，他们命名为CARVE（雕刻）。

该方法解决了人和人个体巨大差异所带来的烦恼：肿瘤动静脉血液的差异，就是流过肿瘤那一瞬间由肿瘤摄入或者排出的分子。凡是动脉血中含量高的代谢物，意味着肿瘤需要利用的小分子；凡是静脉中含量高的代谢物，就是它排放的小分子。

通过非常精密的色谱质谱联用测定技术，他们精确地鉴定了血样中的204个代谢物。发现有14种代谢物为脑瘤大量吸收利用，19种代谢物由脑瘤大量释放。

为了验证测定的可信度，他们检测了一类带IDH1基因(编码异柠檬酸脱氢酶) 突变的脑瘤。已知这类脑瘤会释放大量叫D-2HG (D-型羟戊二酸) 的代谢物。如果通过常规手段去患者手臂上取血做检测，是看不到D-2HG在患者上的异常的。但当他们采用CARVE比对肿瘤的动、静脉血成分，发现血液流经肿瘤的一瞬间，静脉血相对动脉血的D-2HG浓度大幅度提升。

这个方法的建立，为我们寻找到更多肿瘤生长所需的代谢物提供新途径，便可以通过控制肿瘤所需的代谢物来抑制它们的生长。

另一方面，由于癌症分型非常复杂，比如脑瘤就有120种不同亚型，如何通过影像分析或者血样分析，对肿瘤进行精准分型并做针对性诊断，也是癌症研究和治疗中最重要的问题之一。这个方法可以推及到其他癌症，为它们的分型、诊断与治疗提供更多特异标记物。

这项研究是多个团队合作的结晶。肿瘤血液取样得到华中科技大学同济医学院赵洪洋主任、张方成教授、林洪教授、姚东晓教授等的鼎力支持。高晓飞博士前期做了大量动物试验验证这个概念的可行性。北京脑中心的孙文智教授, 以及浙江大学附属第一医院的罗本燕实验室，美国德州大学西南医学中心的蔡峰博士，邢超教授，Ralph Deberadenis教授实验室，都给予了非常大的支持。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16810-8