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聚焦高成长项目，80000+投资菁英共同关注
今天的文章，由于涉及到比较前沿、专业的技术领域，所以下面以读书笔记形式给大家展现~
12月29日，苏州瑞博生物申请科创板上市已获受理，拟募资16亿元，这一消息引起了部分嗅觉敏锐的二级投资人的关注。
为什么说其稀缺性极强？不仅因为它是按科创第五条标准上市的企业，更重要的是它是国内首家致力于小核酸药物研发的创新药上市公司。公司简介：瑞博生物是一家致力于开发小核酸药物的创新型药物研发企业。公司自主开发并建立了涵盖小核酸药物从早期研发到产业化的整个生命周期的全技术链整合的小核酸药物研发平台，包括小核酸序列设计及高通量筛选平台、小核酸药物递送技术平台、小核酸稳定化修饰平台、小核酸药物生物分析平台、小核酸药学研究平台、小核酸单体研发平台等六大核心技术平台。![]()
一、小核酸药物：全球前沿的制药领域
大家都知道，生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA（mRNA）传递到蛋白质，而真核细胞存在一种特有的基因沉默机制来抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能，那就是RNA干扰（RNAi）现象。![]()
RNAi是指反义RNA与靶基因的mRNA以碱基互补配对的形式结合而导致的序列特异性基因沉默现象。RNAi机制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首次发现，在2002年被Science杂志评为十大科学成就之首，在2006年获得诺贝尔生理医学奖。基于RNAi建立的各种技术应用被大家通称为小核酸技术。小核酸药物，相对化学药和生物药的优势在哪里？
由于小核酸药物作用基于RNA和DNA的层面，相较于小分子药物和抗体药物更有优势，个人认为具备跨时代意义的有两个方面：
● 从理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，特别是针对一些蛋白药物难以成药的一些基因。●往往先导药物的结构选择具备非常大的不确定性以及需要大规模筛选周期，小核酸药物的主动进行设计的特点，大大地缩短了药物开发的周期。
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二、国内最有潜力的RNA企业之一
在招股书上划了划重点：小核酸药物主要的技术难点在于递送技术、稳定化修饰和药学研究等，其中，小核酸递送技术是制约全球产业发展的瓶颈技术。目前主流的两种递送方式为脂质纳米颗粒（LNP）和 GalNAc偶联技术。LNP 的有效性和安全性已获得 FDA 认可，在很长一段时间内占据主流地位。瑞博生物在这方面布局较早，上述两种技术都已掌握。早在2012年，瑞博生物就与夸克制药合作建立了合资公司RiboQuark。2013年，瑞博与美国 Life Technologies Corporation 就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，瑞博获得该技术在中国的研发和生产的独占许可权利。另外，公司自主研发了GalNAc肝靶向递送技术，围绕肝源靶点开发了针对感染性疾病、代谢类疾病、血液系统疾病和罕见病等领域的诸多产品。同时，公司自研了小核酸液相合成技术，产业边际扩展至上游单体制备、药物研发设计、以及载体生产等环节。![]()
除了核心技术具备一定优势，还有什么理由说瑞博是国内最具潜力的RNA企业之一？我们从两个层面，可以窥见一二。
据统计，全球小核酸药物进入临床管线的共有近80个，其中，10个进入了临床三期，大多数集中在临床一期和二期，预计未来将有更多的小核酸药物进入临床试验阶段。![]()
瑞博生物的被用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变的QPI-1007是国内首个获批进入临床的小核酸药物，目前已进入临床三期，另外公司亦有多条管线已进入临床一二期。从临床进度来看，在国内已经领先于其他竞争对手。根据已披露的信息，在国内RNA赛道，苏州瑞博生物获得了最多投资机构青睐：共有 26 家私募、VC和企业战投投资了瑞博生物。瑞博生物和斯微生物共经历了4次融资，也是次数最多的企业。至于其他有潜力的对手：圣诺生物共完成 3 轮融资，艾博科技和锐博生物各有1轮股权融资，中美瑞康、深信生物未公开融资信息。实际上，上图可以抛开下部的IND前的所有管线，重点看合作开发的SR06、SR062、SR063和自主研发的SR016管线。
合作开发的这三条管线里，潜力排序应该是：SR062>SR063>SR061，也符合公司招股书中阐述的顺序。● SR062：该管线是一款反义寡核苷酸（ASO）新药，特异性地靶向作用于胰高血糖素受体（GCGR）的 mRNA，通过阻止肝糖原转化和促进GLP-1水平升高的双重作用机制发挥降糖作用，用于治疗2型糖尿病。SR062 由Ionis开发，并将其中国区（包括香港、澳门）权益授予给公司。中国拥有全球最大的糖尿病患者池，随着经济的发展和饮食习惯的影响，人数还在进一步扩大，2019年国内抗糖尿病市场达到了人民币654亿元。![]()
SR062相比国内常见的胰岛素、GLP类药物，在临床以及非临床的表现中展现了三个明显的特点：长效、降糖机制强大、安全性更强。
国外已完成的临床研究显示，SR062在给药结束后4周甚至更长时间内仍能观察到良好的控制血糖效果，SR062有望实现每两周一次甚至更长的给药周期。![]()
SR062 具有独特的双重降糖机制。在非临床研究中，SR062 在其它药物治疗失败的情况下亦能减少胰岛素抵抗的肝糖输出，改善胰岛素分泌，显示 SR062 有望在多数药物治疗失败后仍可能发挥作用。![]()
● SR063：该管线是一款反义寡核苷酸新药，特异性地靶向作用于雄激素受体（AR），用于治疗雄激素受体剪接变异体 7（AR-V7）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。SR063 由 Ionis 开发，并将其中国区（包括香港、澳门）权益授予给公司。目前，国内申报已经进入临床二期。以2018年的新病例计，前列腺癌是国内第11大最常见癌症类型。中国前列腺癌药物市场预期将从2018年按25.2%的复合年增长率增长至2023年的人民币123亿元。SR063由于其作用机制，对于所有与AR通路相关的前列腺癌及其它实体瘤患者都有效同时，还具备克服当前主流药物阿比特龙和恩杂鲁胺治疗局限性的潜力。阿比特龙和恩杂鲁胺为mCRPC的一线药物，但临床上mCRPC患者会对阿比特龙或者恩杂鲁胺产生耐药，而这种耐药机制的产生部分归咎于雄激素非依赖性AR通路。SR063可通过其独特的作用机制对于雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的 mCRPC均有抑制作用，有望满足部分耐药人群未被满足的临床需求。● SR061：该管线为siRNA 新药，属于一种视神经保护药物，其首个开发的临床适应症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），同时适用于包括青光眼在内诸多视神经损伤相关的眼科适应症。
NAION是一种由视乳头急性缺血导致的疾病，通常表现为急性视力下降或视野缺损，症状可持续恶化，预后不佳，且有部分患者最终失明。而包括NAION在内的视神经损伤类疾病均无确证有效的治疗药物，患者面临着无药可用的困境。SR061 有望成为国内首款治疗视神经损伤类疾病的药物，填补临床治疗市场空白。针对青光眼，预计公司将于2023年提交国内临床II期研究申请。据沙利文数据，2019年中国青光眼患者达到近2000万，该药针对青光眼适应症的研发如获成功，将具有较大的市场潜力。● SR016：该管线是公司自主研发的、基于GalNAc 肝靶向递送技术的siRNA 药物，用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，也是我国首款自主研发的抗乙肝GalNAc缀合siRNA 药物。
目前尚未有药物能够完全治愈乙肝，目前只有干扰素和核苷酸类似物疗法被广泛运用来控制病情。从市场规模预测来看，中国乙肝药物市场有望分别在2024年和2030年达到648亿人民币和858亿人民币，未来将维持在4%左右的增速。从临床进度上看，该管线稍落后于国内的博盛腾药和舒泰神。
但结合SR016的机制和小核酸药物的特性来看，该管线拥有两个较强的优势：
siRNA药物可以沉默所有的HBV产物，并且在现有药物作用的上游进行干预，可有效抑制HBsAg，从而重建机体天然免疫防御系统对 HBV 的免疫应答，清除病毒，有效阻止乙肝向肝硬化和肝癌等肝病的进展，实现功能性治愈。SR016的临床前研究表明，其单次及多次不同给药方式均体现出强效、长效的抗HBV 作用，其中每8周给药一次更显优势，皮下单次给药对HBsAg 的抑制作用可持续近6个月。SR016 有望实现数月一次给药，其长效性可有效提升患者依从性。2017年至2020年前三季度，瑞博生物尚未形成营业收入，实现归母净利润分别为-7341.14万元、-9866.04万元、-1.34亿元、-1.91亿元。报告期内，公司仍处于产品研发阶段，尚未实现商业化，在研产品尚未形成营业收入，公司的研发投入持续增长，以及对核心员工的股权激励费用导致公司累计未弥补亏损不断增长。
总结：实际上，从科学发现到行业应用，RNA疗法领域不过短短数十年，小核酸药物研发还处于非常早期的阶段，但它的未来是被全人类寄予厚望的。瑞博生物，在国内小核酸药物研发领域甚至是全球竞争中占有一席之地，实属不易，我想面对这样的一家创新药稀缺性公司，科创板市场定不会给与其太低的估值。
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