打败重磅药！全球唯一“双优效”BTK，创新药一哥商业化持续爆发

抛开新冠疫情不论，在过往全球历史长河中，迟迟未见有中国的原创新药进入到销售额TOP10乃至TOP20的药物榜单中。

北京时间12月14日凌晨，百济神州在美国血液学会（ASH）年会上公布了泽布替尼在CLL/SLL适应症头对头伊布替尼的全球3期APLINE试验数据，试验圆满成功，经IRC评估，泽布替尼对伊布替尼实现了ORR和PFS的“双优效”，其中ORR 80.4% vs 72.9% （双侧P=0.0264）、24个月PFS 79.5% vs 67.3%（P=0.0024）。与此同时，ALPINE试验结果也被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（影响因子176），获得国际最高学术认可。

随着这一数据的公布，百济神州的泽布替尼有望改写创新药历史，成长为一款全球性的大药。盘点过去近20年的全球药王，立普妥、修美乐、K药无一例外都是“后发制人”，却都创造出了相同的销售奇迹。

相比于“老药王们”，泽布替尼选择了一条最难走的“头对头”道路，反之走通后将获得国际学术界最高殿堂级的加持，加快其进一步在海外市场的爆量。本次APLINE试验的阳性对照物伊布替尼，也是长期盘踞全球销售额TOP10药物之一，2021年销售额约为97亿美元。

随着此次ALPINE取得完胜，一款Best in Class的全球重磅炸弹级药物，已经呼之欲出。

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打败伊布替尼：“双优效”含金量十足，确证Best in class

撼动伊布替尼在血液瘤领域的统治地位并非易事。

第一个挑战者阿卡替尼于2017年上市，上市5年的时光，2021年产品销售峰值爬坡至12.38亿美元。阿卡替尼在2021年公布了其在CLL适应症上头对头伊布替尼的临床数据：两者中位无进展生存期（mPFS）相当，未有统计学差异，只得出非劣效的结果。

诺诚健华的奥布替尼于2020年获批，基于表观更好的BTK选择性、安全性，市场不乏给奥布替尼贴上了“潜在Best in class BTK抑制剂”的标签。目前，诺诚健华并未有奥布替尼头对头临床的计划，从时间维度和先发顺序上利用头对头确证优效的经济价值已经不高。

无论是阿卡替尼还是奥布替尼，都未能展现出追赶乃至超越伊布替尼的潜力，本质上是缺乏在临床上确证的效果、安全性的全面优效。而百济神州的泽布替尼却是真正意义上做到了，其是全球首个且唯一在CLL/SLL中头对头伊布替尼取得PFS与ORR 双重优效性的BTK抑制剂。

PFS与ORR 双重优效对患者意味着什么？

对于CLL/SLL这种惰性且不能治愈的血液瘤，往往患者的生存期很长，“肿瘤评价金标准”OS（总生存期）并不适用评价相关药物疗效，更多应该将患者的临床获益纳入考虑。所以，“PFS+ORR”成为了最佳评价组合之一，既能考虑患者的长期疗效和生存质量，又能考察一定时间内药物对肿瘤的影响。

最新公布的试验数据显示：泽布替尼以ORR 80.4% vs 72.9% （双侧P=0.0264）、24个月PFS 79.5% vs 67.3%（P=0.0024）两组明显优势的数据“完胜”了伊布替尼。

另一确证泽布替尼Best in Class的考量因子在于，CLL/SLL多发于中老年人，患者心血管耐受性影响可否持续用药。APLINE中位随访29.6个月分析结果指出，泽布替尼组的终止治疗总发生率为15.4%，远低于伊布替尼组的22.2%，因而治疗安全性和耐受性更高。

值得注意的是，本次APLINE试验的数据拥有可靠的统计学差异，奠定了试验的成功。自2018年启动以来，ALPINE研究先后在全球范围入组了652例患者，覆盖了包括美国、英国、中国、德国等15个国家共145家临床研究中心，从而确保了试验数据在不同人种、地域间的多样性和代表性。

基于完整可靠的大三期头对头临床数据，叠加泽布替尼过往多个适应症在FDA获批的经验，FDA在2023年1月做出批准泽布替尼CLL/SLL适应症上市的决定是大概率事件。

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“征服”国际学术界，全球商业化加速

拿下美国的CLL/SLL适应症，对于泽布替尼海外放量加速至关重要。

海外的用药环境相较于国内有很大的不同，在中国非/超适应症用药非常常见，而在美国和欧洲这种情况则非常少见。一方面，医生用药严格遵照说明书，另一方面，如果药物没有获批相关适应症或没有NCCN指南推荐的话，患者没有办法报销，会造成较大的经济负担。

目前，泽布替尼不仅在临床数据上获得了对伊布替尼确证的疗效、安全性双重优势，同时还获得了包括《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤杂志》等在内的国际权威顶刊的认可，已然征服了国际学术界，为在欧美等全球主流药物市场放量奠定了基础。

其中《新英格兰医学杂志》作为全球影响力因子最高的医学期刊之一，在全球医学界享有盛誉。此次ALPINE研究的研究成果获得《新英格兰医学杂志》发表，也证明了国际学术界对该研究的设计、质量控制和临床价值的充分肯定。 

值得一提的是，在今年更新的美国NCCN指南中，泽布替尼被列为CLL/SLL的最高级别推荐，可谓被寄予厚望。美国NCCN指南是国际公认的肿瘤界临床实践规范的“金标准”，得到全球临床医师的认可和遵循。

局势正在开始向泽布替尼一方倾斜。

今年以来，美国FDA和欧洲EMA先后发布警示，提示应用第一代BTK抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险，而考虑到一代BTK抑制剂的毒性，2023年V1版的NCCN指南将伊布替尼在一线和二线CLL治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。

与此同时，2022年伊布替尼销售额同比开始出现下滑，上半年销售额为20.08亿美元，同比下降10.4%。

伊布替尼销量的下滑并不意味着BTK抑制剂市场的没落，毕竟其近几年销售增长速度远快于第三方机构的预测。据弗若沙利文数据预测，BTK抑制剂在全球范围内市场需求快速增长，预计2025年全球市场规模将达219亿美元。同时，数据之间的反差也透露出了：一代旧王伊布替尼的市场被逐渐瓜分、一个强势的新王者泽布替尼将要崛起的明确迹象。

不难预见，泽布替尼在未来2-3年内销售爆量逻辑非常明确。

● 美国国家癌症研究所数据显示，在所有类型的白血病中，CLL约占每年新发病例的四分之一。竞品阿卡替尼在2019年获批该适应症后销量呈现爆发性增长，从2019年的1.64亿美元攀升至2021年的12.38亿美元；

● 泽布替尼2022年以来在美国季度销量呈现持续环比增长的态势（2022年第一到第三季度：0.679亿美元\0.884亿美元\1.08亿美元），足以证明其在欧美市场的推广已打开局面；

● 截至目前，泽布替尼的全球商业化版图已拓展至超60个市场，同时在全球还有40多项药政申报正在审评中，覆盖患者群体越来越广。

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泽布替尼的成功，也是百济神州全球化策略的成功

2018年，当百济神州下定决心将泽布替尼与伊布替尼的头对头进行到底时，就已彰显出其战略定位和目标高度与国内大多数创新药公司有显著的差异。

事实上，头对头试验且做出优效是“地狱级别的难度”，一是入组患者数量需要足够大，成本成倍放大、试验时间拉长，如果药物处于抢占先发优势的关键阶段，那么有可能因此而失去先机；二是直接PK一款全球TOP10的“神药”，可以说风险巨大，一旦失败，所有投入的资源、时间、人力都将付之一炬。药企不仅需要对自身药物有极强的信心和药物验证水平，同时需要极大的勇气和决心。

泽布替尼作为百济神州创新药研发策略的核心产物之一，其现有的成功不仅回击了市场过往的质疑，还一定程度支撑了百济神州战略方向的正确性。

而这种正确源自于“一个中心、三个方向”。一个中心指百济神州始终的初心与目标是朝着全球性生物科技企业一步一个脚印迈进，决定了公司未来的高度。

三个方向彰显了百济神州所拥有过硬的核心研发能力，可驱动公司未来良性成长：

● 完全自主的端到端药物开发能力：目前百济神州全球研发与医疗事务团队超过3500人，其中1000人在中国以外。庞大而精干的药物发现、临床开发、商业化团队保证了百济神州可以充分“去CXO化”，拥有药物开发全生命周期的体系能力，既保证了分子的创新性&原创性，也更好地控制质量、速度、成本，将命运握在自己手里。

● 全球MRCT策略放大药物价值：2013年以来，百济神州已在超过45个国家和地区启动了110项临床试验，其中超过60%为国际多中心临床研究，共入组2万多名受试者，近半数位于中国以外地区。百济神州的PD-1、TIGIT单抗一次次刷新了国内药企License out的金额记录绝非偶然，每一个分子的价值最大化，离不开公司全球化范围内布局临床开发策略与能力，两者紧密结合。

● 全面的新型分子平台+快速迭代研发体系：除了三款已上市的自研产品，百济神州还打造了一支丰富和多元化的产品管线，持续加快创新迭代的步伐。公司正积极布局新型分子平台（涵盖ADC、CDAC等平台），多项自主研发项目也正在稳步推进中，包括具备差异化潜力的BCL-2抑制剂BGB-11417、备受期待的抗TIGIT抗体欧司珀利单抗，以及抗OX40抗体、HPK1抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。临床前阶段，百济神州拥有超过60项临床前项目（约50%有望成为同类首创或同类最优），2024年起预计每年将有10余项IND申请。

（来源：百济神州2022Q3路演PPT）

最后必须意识到的是，泽布替尼作为一个潜在重磅大单品，其销售也将是对百济神州全球商业化团队一次巨大的锤炼，未来公司更多重磅管线的上市将可“无缝接入”，又或可通过该优势引进国内Biotech早期潜力分子，实现管线的丰富，进而加速成为全球性生物科技公司的步伐。

结语：当年Duggan将拥有伊布替尼权益的Pharmacyclics公司210亿美金卖给艾伯维，截至目前艾伯维已经在伊布替尼上实现了超过400亿美元的营收，并在2021年夺得了97.8亿美元的销售峰值。

PK掉伊布替尼的泽布替尼，在未来的3年内展现出属于自己的Best in class威力，已是无可质疑的。而更关键的是，孕育出泽布替尼的百济神州，也正在迈向高质量、国际化发展的全新阶段。