NTRK突变是一种“钻石突变”，发病率低，但阳性患者潜在获益巨大，针对NTRK的抗癌药物或可给阳性患者带来新生。
现如今，已经有越来越多的癌症驱动因子被阐明。而曾经，有这么一种基因突变长期被视为“边缘分子”，但针对这一靶点的治疗药物令众多癌症病人起死回生。这，就是“靶向新星”NTRK融合基因。
NTRK基因全称神经营养因子受体酪氨酸激酶（NeuroTrophinReceptorKinase，NTRK），包括NTRK1\NTRK2\NTRK3，分别负责编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族蛋白TRKA/TRKB/TRKC 三种受体蛋白的合成，这三种受体蛋白通常在神经组织中表达。
NTRK基因融合是指其基因家族中NTRK1/2/3基因的3’端与伙伴基因的5’端发生融合，融合基因表达TRK受体结构处于持续活跃状态，引发下游通路永久性的级联信号反应。
NTRK基因融合是由于染色体变异造成的，与ALK和ROS1融合基因的致癌机理相类似。TKR蛋白可以与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK 和PLC-γ的下游信号放大和传导。NTRK基因融合变异首次被证实能够驱动肿瘤发生发展是在结直肠癌中。目前来看，这一基因融合变异在常见癌种中较为罕见，而在罕见癌种中出现频率却截然相反。例如，在一项研究中对11116名癌症患者的统计发现，NTRK基因融合阳性在所有肿瘤类型中的总发病率约为0.21%。在肺癌、结直肠癌等比较常见的癌症类型中，NTRK基因融合频率不到5%。但是，在罕见肿瘤类型中如先天性中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和分泌性乳腺癌中的突变频率却大于90%！由于NTRK融合基因可以发生在任何年龄段的任何肿瘤类型中，进行NTRK融合基因检测能够避免遗漏可行的治疗机会，癌症患者无论年龄及肿瘤类型或都应当考虑这一具有极高临床应用价值的融合基因检测。
“不限癌种”、“广谱神药”，NTRK基因靶向药显神威！
TRK蛋白家族为酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能够抑制癌细胞增长。TRK抑制剂就是抑制激酶的活性。
2018年，由Loxo Oncology 和拜耳共同开发的首个口服TRK抑制剂Larotrectinib（中文名拉罗替尼，商品名为Vitrakvi®）获得了FDA批准，用于治疗NTRK融合基因阳性的成人及儿童实体瘤患者。早在此前2月份，根据《新英格兰医学杂志》针对Larotrectinib开展的三项有效性和安全性研究临床试验结果所述，在年龄为4个月至76岁的55例患者中，Larotrectinib针对17种不同肿瘤的ORR（客观缓解率，肿瘤缩小超过30%且持续一段时间）达到了55%。更难能可贵的是，22%的受试对象结果评估为完全缓解，也就是肿瘤完全消失！至此，Larotrectinib这一“与肿瘤类型无关”的广谱抗肿瘤靶向药物一剑封神！每一个临床新药的获批，都意味着将会有成千上万的肿瘤患者摆脱死亡威胁。NTRK融合基因阳性的癌症患者在坐拥神药护法不久之后，再次迎来了振奋人心的消息。2019年8月，FDA批准了Larotrectinib“孪生兄弟”即罗氏开发的Entrectinib（中文名恩曲替尼，商品名为Rozlytrek®）用于治疗携带NTRK基因融合的晚期复发性实体瘤患者。值得注意的是，Entrectinib作为一款全新的靶向药能够穿过血脑屏障，对于脑转移实体瘤患者具有较好的控制效果。有效性方面，临床试验结果显示在54名NTRK融合基因阳性的患者中，Entrectinib总的客观有效率为57%，其中42位没有脑转移的患者有效率为59.5%，12位有脑转移的患者有效率为50%；安全性方面，Entrectinib总体安全可控，常见副作用都是1-2级，未发生5级安全事件。FDA批准的两款TRK抑制剂为携带NTRK融合基因阳性的肿瘤患者带来了新的治疗选择。因此，NTRK融合突变的检测显得至关重要。目前，融合基因的检测方法包括传统的荧光原位杂交（FISH）、PCR扩增技术（RT-PCR）、免疫组化（IHC）以及NGS等技术。值得一提的是，在RNA水平上行NGS检测融合基因相较于DNA水平上天然存在各种优势，RNA水平融合的靶基因功能相关性更强。臻和科技推出的容适博®正是基于RNA-NGS方法，能针对多种实体瘤患者，检测29个靶向药相关融合基因及6个内参基因，使患者匹配到靶向药物的机会最大化，从而为患者提供更全面、精确的用药指导。容适博®的优异性能也为其赢得了与抗癌神药的联袂演出机会，近期就有一系列NTRK融合基因患者的临床试验新鲜出炉：经拜耳授权的针对Larotrectinib在NTRK阳性成人/儿童受试者的有效性和安全性的临床试验得到了国家药品监督管理局（NMPA）的批准。苏州韬略生物一项TL118胶囊治疗NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者I期临床研究正在招募患者。对于携带NTRK1/2/3, ROS1或ALK基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，罗氏（中国）进行的一项招募计划正在开展。注：以上3组临床试验罗列的是主要参加条件，最终是否能够入组，以项目医生判定为准。
“钻石突变”的NTRK融合基因，它属于少见癌症的常见变异，常见癌症的少见变异。如果患者有该突变，那么使用靶向药物的有效率非常高。因此医学专家建议，在有条件的情况下，患者应该进行NTRK基因检测。
国内开展的NTRK融合突变的抗肿瘤药物临床试验极少，如果您的基因检测结果显示NTRK融合突变，这几项临床试验，为许多癌症患者带来了新的希望！
1.Cocco, Emiliano, MaurizioScaltriti, and Alexander Drilon. "NTRK fusion-positive cancers and TRKinhibitor therapy." Nature reviews Clinical oncology 15.12 (2018):731-747.2.Drilon Alexander,LaetschTheodore W,Kummar Shivaani et al. Efficacy of Larotrectinib in TRKFusion-Positive Cancers in Adults and Children.[J] .N. Engl. J. Med., 2018,378: 731-739.3..J.S. Reis-Filho. Detecting MSIand TRK fusion using NGS: ESMO recommendations. ESMO, 2018.4.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-06-18.htm5.https://www.roche.com/dam/jcr:87e8934f-32c4-42f2-832e-bb066e78c8da/en/irp20181022.pdf6.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-10-21.htm
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