应检尽检！恶性肿瘤患者 筛查异常MET基因或可控制疾病进展
当前，恶性肿瘤仍然是威胁人类健康的常见疾病，以二代测序技术和生物信息学技术为核心的肿瘤伴随诊断产品能为实体瘤患者进行精准的用药指导。通过掌握肿瘤的基因状态，检测药物治疗过程中产生的耐药性，适时制定出合理的诊疗方案，能确保患者的临床获益最大化。
35岁的川建国（化名）一直患有慢性胃炎，性格要强的他从来没有把这点小病放在眼里。直到最近，腹部的剧烈疼痛已经到了让他难以忍受的地步，同时伴随的腿部和腰部的隐隐阵痛已经开始让他寸步难行。
被疼痛折磨的川建国来到了广东省人民医院。检查结果对于川建国来说无疑是一场晴天霹雳。
在经过了一番病理学检查后，川建国被诊断出患有转移性胃癌。
病理检查结果
病理结果显示：川建国患有的是管状腺癌并且存在MET基因扩增现象。旋即，主治医师对川建国采用卡培他滨加奥沙利铂的化药治疗。经过一番治疗后，川建国的病情得到了一定程度的控制。
不幸的是，在经过了5个周期的化疗后病情出现了卷土重来之势，胃癌细胞出现了快速进展，最终在淋巴结中出现了大面积转移现象。
就在主治医师一筹莫展之际，一项有关选择性MET抑制剂Savolitinib（沃利替尼）用于治疗胃癌患者的III期临床试验进入了患者招募阶段。
起初，主治医师对川建国进行了ctDNA液体活检。与组织检测结果相类似，MET拷贝数为3.0，这表明MET基因存在着一定程度的扩增现象。同时，MYC拷贝数为5.6而TP53 P190L突变丰度达到了44％。
在经过了2个疗程的治疗后，川建国的病情出现了部分缓解，MET拷贝数从3.0降至1.4。但也同时出现了其他新的低频基因突变：MET D1228H（5%），MET D1228N（5%），MET D1228V（35%）和MET Y1230C（3%）。
CT影响图片
就在主治医师认为沃利替尼可以控制病情时，令人意想不到的事情出现了。川建国的病情突然出现恶化，ctDNA检测结果显示虽然MET和MYC的拷贝数与治疗初期相比有所下降，但是MET D1228H（31％）和MET D1228N（12％）的突变丰度却显著增加。
此刻，主治医师意识到川建国的转移性胃癌获得性耐药或许是由于METD1228H/N/V突变导致的。
MET（Mesenchymalepithelial transition factor，间质上皮细胞转化因子）是重要的原癌基因，它所编码产生的蛋白称为c-Met。
在肿瘤细胞中，c-Met的过度表达引发了一系列的信号串联放大反应，从而导致了细胞的生长、侵袭、扩增和避免凋亡， c-Met活性的失调是肿瘤发生和进展的关键因素。
c-Met结构图
在人体肿瘤中几乎都存在着c-Met异常活化的现象，c-Met异常活化可促使肿瘤细胞增长、离开原始环境实现循环，在血液中存活、外渗及最终建立新的生存环境，因而，MET是多种癌症的驱动基因（表1）。
MET | |||
癌症类型 | 扩增 | 突变 | 高表达 |
胃癌 | 5-10% | 1% | 41% |
肺癌 | 1L:1-2%, 2L EGFR+:10-15 | Exon14:3% | 67% |
头颈部 | 11% | 46% | |
结直肠癌 | 10% | 65% | |
乳头状肾细胞癌 | 30-70% | 100%（遗传性） | |
肾透明细胞癌 | 79% | ||
食管癌 | 8% | 92% | |
前列腺癌 | 54-83% | ||
表1: c-Met在多种癌症中的突变频率
MET基因异常的形式也是多种多样主要包括突变、扩增、重排和过表达。
研究表明，MET基因扩增是导致EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的主要原因之一，MET扩增通过激活ERBB3（HER3）—— 依赖性激活PI3K，EGFR/ERBB家族受体的特异性通路。
尤为关注的是，MET基因突变正是在许多肿瘤药物耐药的关键所在。
在肺癌异常驱动基因中最受关注则当属MET Exon 14突变。MET Exon 14突变多发生于非小细胞肺癌（NSCLC）中，其中在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％，在化疗耐药的肺肉瘤癌中则高达32%；此外，MET Exon 14突变的NSCLC中有15~21％的患者同时具有MET的扩增。
除此以外，c-Met蛋白的过表达也被证明与NSCLC TKI耐药相关。
针对 c-Met靶点异常现象已报道多种治疗方法，比如：酪氨酸激酶小分子抑制剂、免疫导向疗法、单克隆抗体、基因疗法等。
其中 c-Met 酪氨酸激酶小分子抑制剂能够渗透细胞膜，并靶向肿瘤细胞以及内皮血管激酶受体的特定部位，从而阻断肿瘤细胞增殖和信号传递，且具有服用方便等优势，已成为当今国际抗肿瘤药物研究的热点。
2020年3月25日，默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepotinib®用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者，Tepotinib®也成为全球首个获批上市的口服c-Met抑制剂。
基于一项单臂、II期VISION研究，结果显示接受了Tepotinib®治疗的患者客观缓解率（ORR）为42.4%，中位应答持续时间（DOR）为12.4个月。
安全性方面，Tepotinib®耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为周围水肿（53.8%）、恶心（23.8%）和腹泻（20.8%）。
2020年5月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华Tabrecta (capmatinib) 上市，用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃（METEX 14）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
基于一项代号为GEOMETRY mono-1的II期研究数据。评估结果显示，capmatinib 针对初治患者的ORR为68%，其中CR 4%，PR 64%，DOR超过12个月的患者比例为47%；针对既往接受过治疗患者的ORR为41%，DOR超过12个月的患者比例为32%。
安全性方面，capmatinib最常见的不良反应为周围水肿（42％）、恶心（33％）、肌酐升高（20％）、呕吐（ 19％）、疲劳（14％）、食欲下降（13％）和腹泻（11％）。大部分AE等级为1/2级。
就在前不久，由国内药企和记黄埔自主研发的强效高选择性的口服c-Met抑制剂Savolitinib®已向国家药品监督管理局（NMPA）提交了上市申请。
国内外药企针对c-Met抑制剂市场展开了如火如荼的激烈竞争，c-Met在研药物多达十几种。
药物名称 | 研发状态 | 适应症 | 研发公司 |
沃利替尼 | NDA申请 | NSCLC | 和记黄埔、阿斯利康 |
谷美替尼 | II期 | NSCLC | 绿谷制药 |
伯瑞替尼 | II期 | NSCLC、肾细胞癌、肝细胞癌 | 恒康集团 |
AL-2846 | II期 | NSCLC、胃癌、肝癌 | 正大天晴 |
HS-10241 | I期 | 胃癌、肺癌、肝癌 | 江苏豪森 |
HLX55 | I期 | 胃癌、肺癌、肝癌 | 复兴汉霖 |
SHR-A1403 | I期 | 实体瘤 | 江苏恒瑞 |
SAR-125844 | II期 | NSCLC | 赛诺菲 |
Sym-015 | II期 | 肺癌 | Symphogen |
ABN-401 | II期 | 实体瘤 | Abion Inc |
AMG-337 | II期 | 实体瘤 | 安进 |
Emibetuzumab | II期 | 胃癌、NSCLC | 礼来 |
JNJ-38877618 | II期 | 实体瘤 | 强生 |
Merestinib | II期 | 实体瘤 | 礼来 |
SAIT-301 | I期 | 实体瘤 | 三星医疗中心 |
表2：c-Met单靶点抑制剂在研药物/来源：药渡数据库
值得一提的是，MET基因也会和其他基因融合在一起，目前发现在NSCLC中与MET基因融合的伴侣基因包括KIF5B、STARD3NL、HLA-DRB1、UBE2H、 SLC1A2、 PTPRZ1以及ATXN7L1。而这种基因融合现象通过RNA-NGS测序就可以检测出来。
臻和科技推出的百适博®、耀适博®、朗适博®检测覆盖基因均涉及MET基因检测。这几款精准用药指导方案基于NGS平台，以临床需求为导向，全面检测肿瘤相关基因的点突变、插入、缺失、融合/重排、基因拷贝数变异等情况。并且臻和科技优化的CNV算法，增加染色体臂水平的校正，排除多倍体对拷贝数变异检出的干扰，有助于识别真正的MET基因扩增。
此外，臻和科技近期上市了容适博™产品，基于NCCN指南推荐的RNA-NGS方法，更全面精准地检测MET exon14跳跃突变及MET融合，从而为患者提供更全面、精准的用药指导。
最近，臻和科技联合北京浦润奥针对Bozitinib（伯瑞替尼）治疗MET基因异常的晚期NSCLC患者一系列临床试验进入了患者招募阶段。
临床试验
临床招募 | Bozitinib（伯瑞替尼）临床试验招募进行中！
注：临床试验罗列的是主要参加条件，能否入组最终以项目医生判断为准。
国内开展的针对MET基因异常的抗肿瘤药物临床试验极少，如果您的基因检测结果显示存在MET基因异常情况，这项临床试验或许能为您带来新的希望！
参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/fl909BDnpuzc6_3jiIm-0A
2.https://www.sohu.com/a/378903666_120045209
3.https://mp.weixin.qq.com/s/j0f4x963k97eBGZHljcSJw
4.https://xw.qq.com/cmsid/20200623A0SOQK00
5.Frigault, et al (2020).Mechanisms of Acquired Resistance to Savolitinib, a Selective MET Inhibitor inMET -Amplified Gastric Cancer. JCO Precision Oncology. 222-232.10.1200/PO.19.00386.
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——本期完——
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