全球第一的癌症杀手：肺癌，会遗传吗？
多项临床研究表明，EGFR T790M胚系突变与肺癌的遗传易感性有关，尤其对于不吸烟患者。
EGFR，即表皮生长因子受体，是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体。EGFR基因能够编码并制造表皮生长因子受体（EGFR），正常细胞都有这种受体。EGFR受体和其它的物质结合，形成一种讯号通路，促使细胞生长、增值。 然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，让细胞不受控制地拼命生长，于是导致正常细胞变成了癌细胞。
▲ EGFR受体和配体结合
▲ EGFR下游通路被激活
▲ 腺鳞癌的病理图像
▲ 病人家系谱：该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和T790M胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx)，死亡年龄和突变状态。正方形表示男性，圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是携带有EGFR T790M胚系突变但尚未患肿瘤的人。（W:EGFR T790M胚系野生型；M:EGFR T790M胚系突变型）
另外，根据OrigiMed实验室提供的检测结果，在中国NSCLC患者中，EGFR T790M胚系突变的频率低于美国和日本患者（0.08% vs 0.54%）。
▲ 已报道的EGFR胚系突变病例汇总
患者2017年6月份检测到EGFR T790M胚系突变（并携带L858R体系突变），随后于2017年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后，患者的心包和左胸腔积液被吸收，肺淋巴结变小，三个月后，患者的症状进一步改善，根据RECIST v.1.1标准，临床反应被分类为完全缓解（CR）。患者接受奥希替尼治疗30个月（至2019年12月），并没有出现与药物有关的重大不良事件。
▲ 奥希替尼治疗后的影像图
奥西替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，已被FDA批准为一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）19外显子缺失突变或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌或既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。不过，有关奥希替尼在患有T790M胚系突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性方面的可用数据比较有限。
▲ 病人家系谱
患者的母亲于2018年8月被诊断为IV期肺腺癌（II-11），经过检测发现携带有T790M胚系突变和L858R体系突变，并于2018年9月接受了奥希替尼治疗，获得了15个月的PR（至2019年12月）；
患者的姨妈于2018年9月被诊断为IV期肺腺癌（II-14），经过检测发现携带有T790M胚系突变和L747_P753delinsS体系突变，并于2018年10月接受了奥希替尼治疗，获得了14个月的PR（至2019年12月）；
患者的姐姐于2019年2月被诊断为IV期肺腺癌（III-03），经过检测发现携带有T790M胚系突变和L858R体系突变，并于2019年4月接受了奥希替尼治疗，获得了8个月的PR（至2019年12月）；
目前，该患者已实现超过30个月的PFS，这比奥希替尼治疗具有EGFR L858R/19外显子缺失肺腺癌18.9个月的PFS更长。截止文章发表时，患者继续受益于奥希替尼的治疗（至2020年3月）。
尽管需要进一步的证据，但这项研究表明，对于具有EGFR T790M胚系突变的肺腺鳞癌/肺腺癌患者，可考虑使用奥希替尼进行治疗。
文章来源：基因Talks
参考资料：
1.Huo Ran,Li Jinghua,Li Xiaofang et al. Significant Benefits of Osimertinib Against Adenosquamous Carcinoma Harboring Germline T790M Mutation.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined.
2.Hu Yuebi,Alden Ryan S,Odegaard Justin I et al. EGFRDiscrimination of Germline T790M Mutations in Plasma Cell-Free DNA Allows Study of Prevalence Across 31,414 Cancer Patients.[J] .Clin. Cancer Res., 2017, 23: 7351-7359.
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