肖文华教授：结直肠癌患者为什么需要基因检测（中）

医世象

近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。

我们有幸邀请到了解放军总医院第四医学中心肿瘤内科的肖文华教授，为大家分享结直肠癌免疫治疗标志物及免疫治疗相关进展。

肿瘤的治疗，目前不仅仅是手术、放化疗、靶向治疗等，随着PD-1/PD-L1等药物的上市，免疫治疗成为肿瘤治疗最具前景的治疗方式。

肖主任，您对结直肠癌免疫治疗标志物评估疗效有什么看法？

肖文华教授：

总体来讲，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的直肠癌患者对化疗效果不佳。众所周知，22%的胃癌具有dMMR/MSI-H 基因突变状态。在胃癌围手术期治疗里，不管是MAGIC研究，还是FLOT-4研究，对这部分人群进行化疗是不受益的，与单纯手术的疗效差不多，甚至还不如单纯的手术。

结肠癌TNT即全程新辅助治疗，实际上对MSI-H这部分人群只进行单纯化疗，大概29%的患者发生疾病进展。（CALGB/SWOG） 80405研究显示，对MSI-H的肠癌患者，只能从贝伐单抗的治疗中获益，因为可能含有更多的突变。所以，用EGFR单克隆抗体效果不佳。KEYNOTE-177的研究（对照组、化疗组及靶向治疗组是由研究者自己选择）显示，这部分人群加上贝伐单抗的化疗效果会更好一些，而加西妥昔单抗效果要更差一些，从这个亚组分析里面我们可以看到。

所以，这种高突变的患者，由于可能跟一些化疗相关的代谢酶发生突变、或者有些重要的抑癌基因突变失活相关，带来了一些化疗耐药。

总体来讲，目前在结肠癌这一块可能缺乏一些大型的数据，只是根据我们一些亚组分析得出这么一个结论。

是不是只要MSI-H/dMMR的肠癌患者，就可以显著获益于免疫治疗？

肖文华教授：

众所周知，免疫治疗中有几个很著名的临床实验，Checkmate-142，这个队列研究是二线以后治疗，包括双免疫治疗、默沙东K药的治疗，它的单药的治疗有效率最高不超过50%；如果单药治疗，Checkmate-142后线治疗也只有30%多，这说明大部分人还是没有疗效。

为什么没有疗效？

在《肿瘤学年鉴》里，有一篇回顾性研究的文章发现：MSI-H的患者与TMB也有很明确的关系，MSI-H/dMMR的结肠癌患者，如果它的TMB低于37.4个突变（每百万个碱基），那么它的疗效就大打折扣；如果高于37.4，疗效就非常好。所以，如果单纯根据蛋白检测、或者PCR的基础方法做MSI的检测，对具有MSI-H这种患者的免疫治疗的指导还不够精准。如果采用基于NGS的大Panel检测，就可以发现更多的问题。

以上为《肿瘤学年鉴》中发现的一个TMB与MSI-H的现象。其实我们在临床当中还发现更多的现象。众所周知，MSI-H/dMMR在子宫内膜癌里面是最常见的，可以高达28%，那么这部分患者实际上在免疫治疗中，也只有百分之四十几的有效率。我们发现无论是做全基因组测序，还是做大Panel的测序，这部分患者由于高突变，很多与免疫治疗相关通路，尤其是T细胞的免疫通路，它所表达标签里面的一些通路的基因发生变异。我们看到有文献报道，在子宫内膜癌里，由于JAK2（γ-干扰素表达免疫标签里面，这个通路里很重要的一个基因）这个位点，它的缺失、突变可能会导致免疫治疗无反应。所以，目前发现有46%的子宫内膜癌患者是由于这个原因对免疫治疗无效。

近期，我们也可以看到在《Cancer cell》杂志上里面报道了一篇文章，46%的肺癌患者对免疫治疗没有效的原因是由于HLA（白细胞抗原）Class Ⅰ 46%发生杂合缺失，所以对免疫没有反应，还有完全缺失的及其它的，如目前有人提出来CDKN2A，它是一个重要的跟细胞周期有关的基因，它里面有两个重要的抑癌基因：P14和P16，对CDK细胞周期的周期素依赖的激酶抑制剂，经常发生拷贝数缺失，但是CDKN2A基因位于JAK2，包括PD-L1基因所在的染色体位点—— 9号染色体里面，短臂的2区4带位置。所以在黑色素瘤里面临床发现：伴有CDKN2A缺失的患者，往往大多伴有JAK2的缺失，因而导致免疫失败，当然可能是原发的，也可能是继发的。

所以，如果不通过大Panel的检测，我们不能发现HLA的杂合缺失，也无法发现JAK2的缺失及其它基因的突变对我们免疫治疗的影响。这就是我们说：同样是MSI-H的患者，治疗效果差别如此大，是因为影响因素非常多，那么大Panel能够给我们提供更多的信息，让我们知道它可能有这种结构性的改变。

最近，解放军总医院韩卫东教授牵头的，在肿瘤学前沿《Frontiers in Oncology》杂志上发表了一个个案报道，大概报了三例肺癌发生杂合缺失。它通过缺失了一个拷贝，但是另外一个拷贝基因由于单倍体不足，它的分泌蛋白可能量不足，它通过DNA甲基化-去甲基化酶抑制剂，小剂量的地西他滨诱导免疫相关的分子表达，包括它的HLA的 ClassⅠ 的表达增加，这样这三例患者都逆转了由于HLA Class Ⅰ 杂合缺失导致的免疫治疗疗效的影响，就使患者重新获得对应的免疫抑制剂的疗效。

我们曾经也在个案里面发现一些患者，他整个HLA Class Ⅰ 里是有4个很重要的组成（部分）：Class A、B、C、β2-微球蛋白，β2-微球蛋白由于突变影响免疫治疗，但是我们发现整个患者由于对免疫治疗耐药，它是整个HLA Class B 缺失了。所以这个 Class Ⅰ 就不完整了，这是彻底的耐药。这种患者可能想通过甲基化转化、去甲基化的这种治疗获得疗效，估计比较困难。

肖文华教授

解放军总医院第四医学中心肿瘤内科主任