二代测序（NGS）对晚期癌症患者的用处有多大？
▲ MET1000队列
值得注意的是，Mi-ONCOSEQ进行的NGS检测比大多数商业化基因组panel检测更加全面，并且DNA和RNA测序均有助于识别临床可操作的靶点。
01 晚期癌症患者的胚系和体系变异
在NGS检测的1,015名肿瘤患者中， 80.5%（817名）的患者至少携带有1个潜在的可操作的基因组变异（包括胚系和体系变异，1级或2级），70.2%（713 名）携带潜在的可操作的体系变异，可为临床研究性靶向治疗或超适应症靶向治疗提供依据。
▲ MET1000队列中通过临床相关性确定基因组变异分级：
1级包括致病性胚系变异（PGVs），可增加癌症风险，改变癌症诊断，以及用于评估FDA批准治疗的临床获益或耐药性体系变异；
2级包括根据体系变异进行的临床试验或超适应症靶向治疗，以及根据临床前证据评估FDA批准适应症的耐药性；
3级包括与癌症发病机制有关的变异或指示已知癌症诊断的分子事件，但目前没有治疗意义。
1级和2级的基因组变异被认为具有潜在的临床可操作性。
在1级和2级的基因组变异中，DNA测序确定了962个（94.8%），RNA测序确定了645个（63.5%），发现了多种变异类型，其中，RNA测序在致癌基因融合和原发灶不明癌的检测方面至关重要。
▲ DNA或RNA测序有助于识别临床相关分子变异
▲ MET1000队列中接受SDT的获益和超级应答患者
此外，需要注意的是，并非所有具有潜在可操作性基因变异的患者最终都会根据NGS检测结果接受治疗，造成这种情况的原因有很多，比如临床试验可能距离患者太远而无法参与，或者他们的整体健康状况可能不足以让他们参加。
在NGS检测之前，55名患者被诊断为原发灶不明癌（CUP），通过RNA-NGS检测，50.9%（28名患者，近一半病例）CUP患者被重新分类为特定的癌症诊断（明确诊断）。
13名CUP患者（23.6%）接受测序指导治疗（SDT），6名患者取得了临床获益，其中1名CUP患者从两次SDT中取得了临床获益，总体临床获益率在53.8%。
8名CUP患者（14.5%）发现胚系致病性变异（PGV）增加了罹患癌症的风险，其中4名与治疗相关（2名gBRCA1突变，1名gBRCA2突变，1名gMSH2突变）。
▲ MET1000队列中原发灶不明的癌症。
NGS测序结果为CUP患者提供了很高的信息量，55名CUP患者中有34名（61.8%）至少有以下一种情况：
（1）癌症诊断的改变（28名，50.9%）
（2）接受测序指导治疗（SDT）（13名，23.6%）
（3）发现胚系致病性变异（PGV）增加了癌症风险（8名，14.5%）
4.8%（49名）的患者携带的胚系致病性变异（PGV）与靶向治疗相关，具有潜在的临床治疗意义（1级），并在给予靶向治疗时取得了临床获益。
▲ 160名癌症患者中发现169种PGV，其中49名可靶向治疗
综合可见，这项研究的结果支持：
（1）对所有晚期癌症患者进行遗传性肿瘤易感性的定向胚系基因检测；
（2）使用综合的全面基因组分析作为原发灶不明癌和其他罕见恶性肿瘤患者临床标准治疗的一部分。
这项研究证明了基于NGS的肿瘤精准医疗之光正在照进现实。随着时间的推移，NGS技术的普及和成本的降低，NGS将在肿瘤基因突变检测中展现出越来越广阔的应用场景。
参考资料：
Cobain EF, Wu Y, Vats P, et al. Assessment of Clinical Benefit of Integrative Genomic Profiling in Advanced Solid Tumors. JAMA Oncol. 2021;7(4):525–533.
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