贝伐珠单抗的4大常见不良反应，如何处理？附：贝伐珠单抗注射液说明书

医世象

相信大家对于抗血管生成药物——贝伐珠单抗都不陌生，其广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。

然而，尽管这款抗肿瘤血管生成药物已经成为医生治疗肿瘤的一个强有力的重要武器，它的不良反应仍然不容小觑！究竟有哪些不良反应？临床医生应当如何处理呢？

一、高血压

贝伐珠单抗的副作用大多与其作用机制相关，一般而言，这些副作用都是可耐受的，其中最常见的就是高血压。

要知道，肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成，因此抑制肿瘤新生血管的生成能起到抑制癌细胞增殖的效果，贝伐珠单抗就是以此机制来发挥其药效的，但当贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子VEGF的活性时，还会使血管收缩，从而导致血压升高。

但值得庆幸的是，贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究表明，85% 的高血压能得到了缓解，而在出现高血压后，89% 的患者仍能持续贝伐单抗的治疗，只有 4% 的患者需停药。

处理原则：

在用药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。
用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。

若患者发生中度以上的高血压（血压高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。

二、出血

出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用，在贝伐单抗的相关实验中，发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。

由于肿瘤血管排列紊乱，在使用贝伐珠单抗后周围的肿瘤组织也易出现结构异常，从而导致血管结构失去支撑，因此会有出血现象的发生。临床中可观察到的常见出血事件有皮肤黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及脑出血等。

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处理原则：

用药前筛查出血高风险人群：

伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC；
长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者；
原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者；
既往具有动脉硬化症病史的患者；
具有消化性溃疡的患者等；
近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；
3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。

用药过程中：①发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；②发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；③发生≥3级出血事件，应该永久停用。

三、蛋白尿

除了高血压之外，蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。贝伐珠单抗是通过抑制肿瘤血管的新生和再生来起到抗癌效果的，当它在抑制VEGF活性时，会破坏肾小球滤过屏障，引发蛋白尿。

按严重程度来分，蛋白尿可划分为4个等级，从1到4级依次为临床无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征，其中临床无症状的患者较为多见，而肾病综合征较为罕见。

但实际上，仅3%出现蛋白尿的患者需永久停用贝伐珠单抗，因此出现蛋白尿的现象也是可控的。在IV期临床试验SAiL研究中，79%的蛋白尿事件能得到解决或改善，其中93%的患者仍可以继续贝伐珠单抗的治疗。

处理原则：

用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2g/24h。

用药过程中出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整药物的使用：尿蛋白 1+～3+ 或 24 小时尿蛋白<2g，按照预定方案继续给抗血管生成药物；尿蛋白 4+ 或 24 小时尿蛋白 ≥2g，暂停本次给药计划，推迟给药直到 24 小时尿蛋白<2g；4 级蛋白尿（肾病综合征），则永久性停药。

针对蛋白尿，一线治疗可使用 ACEI 或 ARB，二线治疗为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或者醛固酮受体拮抗剂。必要时请专科医生会诊。

患者在终止贝伐珠单抗治疗后，应每 3 月一次检测 24 小时尿蛋白，直至 24 小时尿蛋白＜1g。

四、血栓栓塞事件

一些副作用尽管发生率不高，但对患者的危害程度不容小觑，血栓栓塞性疾病就是其中一种。在贝伐单抗的相关实验中静脉血栓栓塞的发生率大概在1%-8%左右。

贝伐珠单抗引起的血栓栓塞事件与抑制VEGF导致的内皮细胞正常功能紊乱有关，它抑制VEGF后促进了血小板的聚积，从而导致血栓栓塞。在临床上，最常见的动脉血栓事件是心脑血管事件，而静脉血栓事件包括深静脉血栓和肺血栓。

处理原则：

用药前识别血栓的高危人群：

有动脉或静脉血栓栓塞史；
糖尿病或年龄>65 岁以及易发血管病（如心脏支架植入史）患者；
接受抗血管生成药物与化疗联合治疗的患者。

用药过程中针对不同性质的血栓采取不同的策略：

动脉血栓栓塞事件（ATE）：一旦出现任何级别的血栓，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。
静脉血栓栓塞事件（VTE）：对于出现≤3级VTE的患者，在开始低分子肝素抗凝治疗后可恢复药物治疗；4 级静脉血栓栓塞发生或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应终止药物治疗。

贝伐珠单抗临床应用有以下注意事项：

（1）有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成药物时应谨慎。

（2）重大手术后至少28 d之内不应该开始抗血管生成药物治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。用药过程中发生了伤口不愈合等并发症的患者，应该暂停抗血管生成药物治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停抗血管生成药物治疗（4～6周）。

（3）贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。

（4）建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

其实除了这4个较为常见的副作用之外，应用贝伐珠单抗的过程中还可能产生伤口愈合综合征、胃肠外瘘管形成、可逆性后部白质脑病综合征等。每位患者的身体状况、肿瘤情况各不相同，因此所出现的副作用症状不同，副作用持续的时间也会不同。

目前，贝伐珠单抗的副作用已经做过大量临床研究和实际应用，得到较为全面的阐明，这就意味着，我们有望通过副作用的有效预防和管理，更好地发挥贝伐珠单抗的疗效，为癌症患者们带来更具价值的治疗希望！

附：贝伐珠单抗注射液说明书