杜建忠/唐汝培/范震《Biomaterials》：能够激活顺铂并增强早期细胞凋亡的纳米凝胶有效治疗耐药性肺癌

NanoImmuno 材料化学快讯

顺铂耐药性是癌症治疗中的艰巨障碍，并且是由于药物活性和凋亡诱导不足而导致治疗失败的主要原因之一。为了克服对顺铂的耐药性，同济大学杜建忠、范震，安徽大学唐汝培合作提出了一种多功能的纳米凝胶（称为Valproate-D-Nanogel），能够重新激活顺铂并增强早期细胞凋亡克服肿瘤顺铂耐药性。

Valproate-D-Nanogel是通过将羧甲基壳聚糖与二烯丙基二硫键共聚并随后与丙戊酸酯接枝以逆转人肺腺癌对顺铂的耐药性而制备的。它可以通过丙戊酸引起的高水平的G2 / M阻滞作用，显著增加细胞G2 / M期的比例（增强至3.2倍）来重新激活顺铂。同时，可以通过二烯丙基二硫键（ROS的增加最多8倍）和丙戊酸（P53的增加最多18倍）来上调细胞内ROS-P53串扰，以增强早期细胞凋亡。增强的G2 / M阻滞和ROS-P53串扰的同步作用逆转了顺铂耐药性。在用Valproate-D-Nanogel治疗后，观察到增强的体内肿瘤抑制作用（比游离顺铂高15倍），并降低了全身毒性。总体而言，这种纳米凝胶可以通过组合途径有效抑制顺铂耐药性癌症，并为在癌症治疗中克服顺铂耐药性提供了有效途径。

本文通过将羧甲基壳聚糖与二烯丙基二硫键共聚并与能够激活顺铂并增强早期细胞凋亡的丙戊酸盐接枝，设计并制备了多功能纳米凝胶。这种Valproate-D-Nanogel在模拟生理环境中孵育一周后能够保持稳定，适合体内给药。通过纳米凝胶的溶胀和吸附特性，制备了相应的具有高载药量的顺铂纳米凝胶。这种Pt / Valproate-D-Nanogel不仅显著增加了细胞内ROS（〜8倍）和P53（〜18倍），而且还提高了顺铂在G2 / M阻滞中的能力（增强了3.2倍），这可能与单一肿瘤耐药机制的治疗策略相比，可以实现更好的耐药性癌症治疗。