神经系统和免疫系统紧密交织在一起。破译其相互作用可能有助于解决许多大脑的功能紊乱和疾病。
大脑是身体的主宰，它受到与之重要身份相符的严密保护。大脑细胞寿命很长，置身于名为血脑屏障的强大防御工事中。很长一段时间以来，科学家们认为大脑与其他身体部位的冲突完全隔绝，尤其远离其敏锐的防御系统——主要是大量对抗感染的免疫细胞，它们的行动可能会在战斗中波及大脑。但在过去十年，科学家们发现保护大脑免受侵袭并非如之前所想的那么简单明了。他们已经发现，这道屏障有大门和空隙，其边界附近活跃着许多免疫细胞。图1. 大脑的免疫系统包括血管运输网络（蓝色）和骨髓中产生的自身免疫细胞（绿色）。图片来源：Siling Du, Kipnis lab, Washington University in St. Louis已有大量的证据表明，大脑和免疫系统紧密地交织在一起。科学家们已经知道，大脑有自己的常驻免疫细胞，称为小胶质细胞；最近的发现具体描绘出了它们的功能，并揭示了位于大脑周围区域的其他免疫细胞的特征。有些细胞来自身体的其他部位；其他的则局部产生于头骨骨髓。通过研究这些免疫细胞并绘制出它们与大脑相互作用的图谱，研究人员发现，它们在健康和患病或受损大脑中都发挥着重要作用。人们对这一领域的兴趣呈爆炸式增长：2010年，每年关于这一主题的论文不到2000篇，到2021年猛增至超过1万篇，研究人员在过去几年里还取得了几项重大发现。科学家不再认为大脑是一个特殊的、封闭的区域。布鲁塞尔自由大学（VUB）的神经免疫学家Kiavash Movahedi说：“免疫豁免的整个想法现在已经相当过时了。”他补充说，尽管大脑在免疫学上仍然是独一无二的——其屏障阻止免疫细胞随意进出——但很明显，大脑和免疫系统不断地相互作用（见“大脑免疫屏障”）。图2. 来源：Nik Spencer/Nature
这种态度的转变在研究者群体中很普遍，Leonardo Tonelli说。他是美国国家心理健康研究所神经内分泌和神经免疫学项目主任。以他的经验，几乎每一个为所里审查基金申请的神经学家都接受这种联系，尽管许多人仍然需要跟上神经免疫学的最新发现，这些发现已经开始揭示潜在的机制。加州斯坦福大学的神经免疫学家Tony Wyss-Coray说，人们急于了解大脑和免疫系统是如何结合在一起的，提出了大量问题。“这对正常的大脑功能或疾病有多重要？这是一个很难回答的问题。”二十多年前，神经免疫学家Michal Schwartz刚刚在以色列雷霍沃特的魏茨曼科学研究所建立她的实验室时，她老忍不住问自己一个不受欢迎的问题：大脑真的完全切断了免疫保护吗？ “人们曾经普遍认为，大脑不能承受任何免疫活动。人人都以为如果有任何免疫激活，这是个病变的迹象。”她说。“但像大脑这样极其重要的组织，竟不能受益于免疫系统的协助，这是说不通的。”大脑是免疫系统禁区的想法在几十年前就生根了。在20世纪20年代，日本科学家Y. Shirai报告[1]说，当肿瘤细胞被植入老鼠体内时，免疫反应会破坏它们，但当它们被植入大脑时，它们却存活了下来——这表明免疫反应微弱或缺乏。20世纪40年代也有类似的发现。大多数科学家还认为，大脑缺乏一个运输免疫分子进出的系统——即存在于身体其他部位的淋巴引流系统——尽管脑的此类系统在两个多世纪前已首次得到了描述[2]。当时流行的观点是，大脑和免疫系统在很大程度上是分开的。人们认为这两者只有在不利的环境下才会出现相互作用：当免疫细胞失控，攻击自体细胞时，如多发性硬化症。因此，在20世纪90年代末，Schwartz和她的团队报导[3]中枢神经系统急性损伤后，两种类型的免疫细胞——巨噬细胞和T细胞——保护神经元免受损伤，并支持它们的恢复，许多科学家对此表示怀疑。回忆起来，Schwartz说，“每个人都告诉我，你错得彻底。”自那些早期实验以来，Schwartz的团队和其他人已经积累了大量的证据，表明即使没有自身免疫性疾病，免疫细胞也确实在大脑中扮演着重要的角色。例如，研究人员表明，在免疫系统缺陷基因改造小鼠身上，神经退行性疾病，如运动神经元疾病（肌萎缩性侧索硬化症）和阿尔茨海默病似乎进展得更快[4]，而恢复免疫系统则减缓了它们的进展。科学家还揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病中的潜在作用。图3. 脑脊液（红色）通过流经大脑保护层的血管中的微小缝隙渗入脑组织（蓝色）。图片来源：Antoine Drieu, Kipnis lab, Washington University in St. Louis最近，科学家们已经证明，大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中很活跃。在检查了阿尔茨海默病患者的脑脊液后，Wyss-Coray及同事发现了证据，表明大脑充满液体的边界中T细胞数量增加[5]。Wyss-Coray说，这些免疫细胞数量的增加表明它们可能在这种疾病中有所作用。但是，免疫细胞究竟是对大脑有害还是有益，还是一个有待解决的问题。在对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的研究中，Wyss-Coray及同事提出，免疫系统可能通过释放促进炎症因子和触发细胞死亡而破坏神经元。另一些人则认为T细胞和其他免疫细胞可以起到保护作用。例如，Schwartz的研究小组报告说[6]，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，增强免疫反应可以清除淀粉样斑块（该疾病的病理特征），并提高认知能力。
现在越来越清楚的是，大脑边缘的免疫系统是十分多样的：几乎任何类型的免疫细胞都可以在大脑周边区域找到。脑膜——充满液体的包裹大脑的薄膜——是一个“免疫乐园”，Movahedi说，他的工作聚焦于大脑边缘的巨噬细胞。“那儿发生的事情可太多了。”
有些细胞则仅存在于大前方。2021年，华盛顿大学的神经免疫学家Jonathan Kipnis和他的同事报导[7]，免疫细胞有一个局部来源，即头骨的骨髓。当他们探索骨髓如何动员这些细胞时，Kipnis和他的同事证明[8]，当中枢神经系统受到损伤或存在病原体时，脑脊液中携带的信号被传递到头骨骨髓，促使它产生和释放这些细胞（见“私人保护者”）。图4. 来源：Nik Spencer/Nature
这些局部产生的免疫细胞的功能还有待观察，但Kipnis的团队认为，它们可能比来自身体其他部位的免疫细胞发挥更温和的作用，调节免疫反应，而不是准备战斗。Kipnis说，如果这一差别真的存在，将具有治疗潜力。他说，对于像多发性硬化这样的疾病，也许能通过阻止身体其他部位的免疫细胞进入改善症状。相比之下，对于脑部肿瘤，“你需要的是战士”。他的团队还发现了一个在大脑表面蜿蜒分支的通道网络，这些通道充满免疫细胞，形成了大脑自己的淋巴系统[9]。这些位于脑膜最外层的管道为免疫细胞提供了靠近大脑的有利位置，在那里它们可以监测任何感染或损伤的迹象。
随着免疫细胞参与脑损伤和疾病的证据越来越多，研究人员也一直在探索它们在健康大脑中的功能。波士顿儿童医院的神经学家Beth Stevens说：“我认为神经免疫学最令人兴奋的部分是，它关联着众多不同的疾病和正常生理机能。”
包括Stevens小组在内，许多团队都发现小胶质细胞对大脑的发育很重要。这些细胞参与神经元连接修剪，研究表明，修剪过程中的问题可能会导致神经发育出现问题。边界免疫细胞也被证明对健康的大脑至关重要。例如，Kipnis、Schwartz及同事已经证明，缺乏这些细胞的老鼠在学习和社会行为方面表现出问题[10]。其他研究人员在2020年报告[11]称，在大脑和身体其他部位没有特定T细胞群的小鼠，其小胶质细胞有缺陷。它们的小胶质细胞在发育过程中难以修剪神经元连接，从而导致突触数量过多和行为异常。作者提出，在这一关键时期，T细胞可迁移到大脑，帮助小胶质细胞成熟。一个很大的谜团是，免疫细胞——尤其是那些边界附近的细胞——是如何与大脑交流的。尽管有一些证据表明它们可能偶尔会进入这个器官，但迄今为止大多数的研究表明，这些细胞通过释放被称为细胞因子的分子信使进行交流。这反过来又会影响行为。图5. 脑脊液中携带的信号（蓝色）被提呈给大脑保护外层血管中的免疫细胞（洋红色）。来源：Justin Rustenhoven, Kipnis lab, Washington University in St. Louis几十年来，研究人员一直在研究细胞因子如何影响行为。例如，他们发现，感染时，免疫细胞释放的细胞因子会引发“疾病行为”，比如增加睡眠时间[12]。他们还在动物模型中发现，细胞因子的改变可以导致记忆、学习和社会行为的改变[13]，这可通过在全身消耗细胞因子或敲除神经元上特定的细胞因子受体来诱导。细胞因子如何进入大脑并发挥作用仍然是一个活跃的研究领域。细胞因子也可能是免疫系统和神经发育问题（如自闭症）之间的联系。当麻省理工学院的神经免疫学家Gloria Choi和她的同事们提高怀孕小鼠体内的细胞因子水平时，他们看到了后代的大脑变化和类似自闭症的行为[14]。尽管这些见解很吸引人，但很多关于免疫细胞，尤其是边界区的免疫细胞如何在大脑中运作的研究仍处于起步阶段。Kipnis说：“我们还远未了解健康的大脑中发生了什么。”
免疫系统和大脑之间的交流似乎还有另一个方向：大脑可以引导免疫系统。
其中一些见解产生于几十年前。在20世纪70年代，科学家们通过将一种人造甜味剂糖精与一种免疫抑制药物配对使用数天，引导大鼠在尝到糖精时产生免疫抑制[15]。在较近的研究中，以色列理工学院神经免疫学家Asya Rolls和她的团队在小鼠身上探索了情绪、免疫状态和癌症之间的联系。他们2018年的报告[16]称，激活腹侧被盖区（一个涉及积极情绪和动机的大脑区域）的神经元，可以增强免疫反应，从而减缓肿瘤的生长。之后，在2021年，她的团队确定了岛叶皮层（该部分在大脑中涉及处理情绪和身体感觉等）中的神经元在结肠炎症，即结肠炎发病期间活跃。通过人工激活这些神经元，研究人员能够重新唤醒肠道免疫反应[17]。就像巴甫洛夫的狗学会将铃声和食物联系起来，让其在听到声音时流口水一样，这些啮齿动物的神经元也捕捉到了一种可以重新启动的免疫反应“记忆”。“这表明神经元和免疫细胞之间有非常强烈的相互作用。”Movahedi说，他没有参与这项工作。Rolls怀疑，有机体进化出这种免疫“记忆”是因为对其自身有利，当身体可能遇到病原体时，它们会加速免疫系统。她补充说，在某些情况下，它们可能会适应不良——当身体预期感染并产生不必要的免疫反应，导致附带损害。Rolls认为，这一途径可能有助于解释心理状态如何影响免疫反应，为许多身心疾病提供了一种潜在的机制。这种免疫“记忆”的发现也对治疗的选择有所启发。Rolls和她的团队发现，阻断这些炎症相关神经元的活动可以减轻结肠炎小鼠的炎症。她的研究小组希望将这些发现应用于人类，并正在研究使用非侵入性大脑刺激以抑制神经元活动是否有助于缓解克罗恩病和银屑病患者的症状——这两种疾病是由免疫系统介导的。罗尔斯说，这项工作还处于早期阶段，“但要是有用就太酷了”。其他研究小组正在探索大脑如何控制免疫系统。Choi的团队正在追踪调节免疫反应的特定神经元和回路。她希望有一天能够绘制出大脑和免疫系统相互作用的全景图，勾勒出负责双向交流的细胞、回路和分子信使，并将这些与行为或生理数据联系起来。目前最大的挑战之一是梳理出哪些细胞群参与了这些多种多样的功能。为了解决这个问题，一些研究人员一直在通过对单细胞中的基因进行测序，探究这些细胞在分子水平上的差异。例如，人们已经发现了与神经退行性疾病相关的小胶质细胞亚群。Stevens说，了解这些小胶质细胞与健康小胶质细胞的功能差异将有助于开发治疗方法。她补充说，它们也可以用作跟踪疾病进展或治疗效果的标志物。研究人员已经开始利用这些见解来研究大脑内部和周围的免疫生态系统。例如，Schwartz的团队正在恢复免疫系统的活力，希望能对抗阿尔茨海默病。Schwartz说，这项工作为治疗开辟了新途径，特别是针对神经退行性疾病。“这是大脑研究史上一个激动人心的时刻。”
[1] Shirai, Y. Jap. Med. World1, 14–15 (1921).
[2] Mascagni, P. Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichnographia (Pazzini Carli, 1787).
[3] Moalem, G. et al. Nature Med. 5, 49–55 (1999).
[4] Beers, D. R., Henkel, J. S., Zhao, W., Wang, J. & Appel, S. H. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 15558–15563 (2008).
[5] Gate, D. et al. Nature 577, 399–404 (2020).
[6] Baruch, K. et al. Nature Med. 22, 135–137 (2016).
[7] Cugurra, A. et al. Science 373, eabf7844 (2021).
[8] Mazzitelli, J. A. et al. Nature Neurosci. 25, 555–560 (2022).
[9] Louveau, A. et al. Nature 523, 337–341 (2015).
[10] Filiano, A. J. et al. Nature 535, 425–429 (2016).
[11] Pasciuto, E. et al. Cell 182, 625–640 (2020).
[12] Krueger, J. M., Walter, J., Dinarello, C. A., Wolff, S. M. & Chedid, L. Am. J. Physiol. 246, R994–R999 (1984).
[13] Salvador, A. F., de Lima, K. A. & Kipnis, J. Nature Rev. Immunol. 21, 526–541 (2021).
[14] Choi, G. B. et al. Science 351, 933–939 (2016).
[15] Ader, R. & Cohen, N. Psychosom. Med. 37, 333–340 (1975).
[16] Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018).
[17] Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).
本文经授权转载自微信公众号“Nature Portfolio”，原文以Guardians of the brain: how a special immune system protects our grey matter为标题发表在2022年6月1日《自然》的新闻特写版块上。