反转再反转！阿尔茨海默病患者的曙光要来了吗？
阿尔茨海默病一直威胁着全球数千万老年人的健康。多年来，其治疗药物的研发进展也十分缓慢。如今，一种新药的出现，让阿尔茨海默病患者迎来了福音。
2022年9月28日，美国和日本两家制药公司宣布，由他们联合研发的药物Lecanemab在III期临床试验中取得了较好的结果，成为首个明确能够改善阿尔茨海默病症状的药物[1]。
这个药对阿尔茨海默病患者来说会是一道曙光吗？今天让我们细细道来。
截至目前，阿尔茨海默病依然是一种无法完全治愈甚至“逆转”的神经系统慢性疾病。
“遗忘”（记忆力减退），是阿尔茨海默病患者最常见的症状。也正因如此，这个疾病总被大众称为“老年痴呆”——就像患者的脑海中有块“橡皮擦”一样。
除此以外，随着病程的进展，很多患者还会出现脾气古怪、疑神疑鬼、丢三落四，或词不达意、不愿交流、行动迟缓等情况。
世界卫生组织总干事谭德塞博士曾说过，“阿尔茨海默病夺走了数百万人的记忆、独立性和尊严，也夺走了我们所熟知和喜爱的那个人”。
根据国际阿尔茨海默病协会的统计数据，目前全球的阿尔茨海默病患者总数超过5000万，这个数字到2050年可能会上升到1.39亿[2]。
无奈的是，阿尔茨海默病患者脑海中的那块“橡皮擦”到底是什么，目前医学界仍未有定论，只有一些相关的假说，包括：β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说、Tau蛋白磷酸化假说、胆碱能假说、血管功能障碍假说、炎症假说等等，但发病机制仍未完全阐明。
在所有的假说里，多年以来最被认可的是β淀粉样蛋白沉积假说。阻止或清除β淀粉样蛋白沉积，被认为是最可靠的治疗策略，也是阿尔茨海默病药物研发的主要理论基础。
2006年，美国明尼苏达大学在权威期刊《自然》发表了一篇论文，在小鼠模型中证明了Aβ的亚型Aβ*56具有神经毒性，会导致小鼠痴呆[3]。当时《自然》杂志甚至直接评论称，Aβ*56可能是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。
这个结论大大巩固了β淀粉样蛋白沉积假说，也让各国研究机构和药物厂家在该领域持续加大投入。据统计，该论文被引用了将近2300次。
不过，由于发病危险因素众多、缺乏理想的动物模型用于药物研发、患者临床表现差异大、病程长、干预时间不一等原因，近几十年来，大量以β淀粉样蛋白为靶点的药物临床试验均以失败告终。
2021年，美国范德比尔特大学神经学家马修·施拉格发现，上述这篇《自然》论文作者的多篇论文（包括此篇）里的实验结果图片有着明显的剪切和粘贴痕迹，存在造假嫌疑。
权威期刊《科学》为此开展了为期六个月的调查，而所获取的证据也支持了施拉格的怀疑。这似乎动摇了β淀粉样蛋白假说这幢大厦的“根基”。
（被质疑论文的正文前已被加上一段提示性文字：“本杂志编辑已经注意到对本文中一些图片的质疑，正在进行相关调查并将尽快作出进一步回应。读者在引用相关结果时需谨慎。”[3]）
但事实上，被质疑的其实不是β淀粉样蛋白假说，而是Aβ*56这种较为冷门而特殊的β淀粉样蛋白寡聚体。
Aβ有众多单体片段，研究最多的包括Aβ*42和Aβ*40等。不少以Aβ为基础的单抗药物在临床试验中都有不俗的表现。
专业人士认为，即便这篇论文中的图像确认造假，对相关研究的影响也有限，却仍不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。造假固然不对，但在目前发病机制尚不明确的阶段，每一种探索都有它的积极意义。
医生在评估阿尔茨海默病早期阶段治疗药物有效性时，常会使用CDR-SB量表。
该量表共涉及记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区事务、家务与业余爱好、个人自理能力这六个领域，六个领域的得分总和即为总得分。得分越高，说明认知表现越差，痴呆程度越严重。
这项涉及了1795名患者的临床试验结果显示，在第18个月时，使用新药Lecanemab治疗组的CDR-SB量表得分比安慰剂组低了27%，且差异存在统计学意义。而事实上在治疗6个月时，二者的得分相比于基线就已经有了显著变化。
与此同时，试验其他关键的次要终点（如PET淀粉样蛋白水平变化、AD评估量表-认知分量表14、AD综合评分和AD协作研究-轻度认知功能障碍者日常生活能力量表等）也都得到了理想的结果。
这表明此药的“有效性”结果比较稳定而可信。据报道，该临床试验具体结果将在2022年11月的阿尔茨海默病大会上展示。
北京脑科学与类脑研究中心资深专家认为，若之后正式公布的数据和论文支持目前的结论，那么表明Lecanemab确实对减缓阿尔茨海默病早期患者的病程发展有帮助。
这不但可以证实β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的相关性，还提示淀粉样纤维在形成过程中出现的更可溶的原纤维（protofibril）是更为有效的靶点。这是该领域药物研发的重大进展。
在我国，约有1000万名60岁及以上阿尔茨海默病老年患者[4]。逐年增高的发病率和巨大的经济支出，使得阿尔茨海默病不仅给患者及其家人的生活带来了巨大影响，也日益成为影响公共健康和社会持续发展的重大问题。
中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授认为，Lecanemab的III期临床试验结果，无疑为同类药物的研发打了一剂“强心针”。
美国食品药品监督管理局（FDA）已经受理了Lecanemab在快速通道认定下的生物制品许可申请，并授予优先审查权。相关厂家表示，将在日本和欧洲申请批准。
该药的另一项III期临床试验正在我国同期开展，预计明年会正式结果公布。此外，部分其他公司的同类药物在前期的临床试验中也显示出较好的结果，获得FDA突破性疗法的认定，后续进展也非常值得期待。
一种新药在完成临床试验后，还需要经历审批、上市、采购等一系列流程，才可以最终与患者见面。这需要一定的时间。
我们希望社会各方都能够越来越关注和支持阿尔茨海默病患者这个群体，也相信随着时间的推移，阿尔茨海默病的治疗药物和策略会越来越多、越来越精准和高效。
审稿专家：郁金泰
复旦大学附属华山医院神经内科主任医师
参考文献
[1]https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html
[2]https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/
[3]Lesné,S.,Koh,M.,Kotilinek,L.et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006). https://doi.org/10.1038/nature04533
[4]http://www.nhc.gov.cn/xcs/s3574/202209/ee4dc20368b440a49d270a228f5b0ac1.shtml
作者：汪曦
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