Science文献：基于半结晶基质开发口腔薄膜以增强溶解与离体渗透

乐卡地平是一种血管选择性二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于治疗高血压和心绞痛。然而，它具有食物依赖性吸收、溶解度差、渗透性低和相当大的首过代谢问题，导致其在体内高度可变且生物利用度低至10%。此外，它还具有“食物效应”，即在没有食物的情况下服用乐卡地平也有可能完全不被吸收。乐卡地平起效慢，在口服给药2小时后达最大吸收。所有这些因素使得其在体内表现出高变异性和低生物利用度。

如今，药物经皮和跨膜给药途径已引起了市场的广泛关注，因为这些途径可解决某些与口服给药相关的问题（如：药物低溶解性、低渗透性）。与皮肤相比，粘膜表面的角化程度较低，现已作为全身给药的给药途径之一。根据部位的不同，口腔粘膜的渗透性是皮肤的4-4000倍。

通过口腔粘膜将药物递送到体循环中是一种很有效的方法，口腔黏膜具有高度的血管化和较低的厚度（口腔：500-600µm；舌下：100-200µm），因此具有高渗透性。但由于乐卡地平的溶解性和渗透性问题，不建议以片剂、喷雾剂、贴剂、凝胶等形式服用乐卡地平。

对于低溶解性的药物，可以制备成纳米颗粒，然后经口服给药进行吸收。通过此法，可提高溶解性差和/或渗透性差药物分子的溶解性、渗透性和生物利用度。

通常，需要将纳米颗粒制备为对患者顺应性较高的剂型，如片剂和胶囊等，过程涉及冷冻干燥、喷雾干燥、制粒等工艺。然而，纳米颗粒制备成上述剂型涉及多个复杂且耗时的阶段，这些都有可能在制剂制备过程中导致纳米颗粒团聚、再分散不良和纳米粒回收不良。

因此，研究人员将纳米颗粒引入“口膜”中，通过将乐卡地平纳米悬浮液转化为聚合物膜，将药物直接递送到体循环，以解决药物溶解性差和首过效应的问题。

示意图

在制剂预成型研究阶段，研究人员筛选了各种聚合物和增塑剂组合，以获得具有适当柔韧性和崩解性能的薄膜，耐折度也是口腔膜的重要性质之一。

根据初步研究得出的结论是，与其他聚合物组合物相比，使用羟丙甲纤维素E15（1%）（F5）、羟丙甲纤维素E5+聚乙烯醇（1%+0.5%）（F2）和海藻酸钠（1%）（F10）等制备的薄膜与其他聚合物相比更具优异的柔韧性和崩解性能。

表：10种聚合物膜组合物的柔韧性和崩解性能

通过蒸发抗溶剂沉淀法制备纳米混悬剂，将制备的乐卡地平纳米颗粒掺入口腔薄膜中，无需冻干或喷雾干燥。乐卡地平几乎不溶于水（溶解度<5µg/mL），因此，在聚合物溶液中加入纳米悬浮液。选择两种含有PEG 400 和TPGS 1000的溶液作为稳定剂与纳米混悬剂一同掺入口腔薄膜中，可以观察到药物在口腔薄膜中分布均匀，并且聚合物崩解性能和柔韧性均具有令人满意的结果，优化后薄膜的理化性质和机械性质均在可接受的标准范围内。

图：含乐卡地平纳米颗粒的口腔薄膜的物理化学性质

这项研究的另一个新颖之处在于将无定型的纳米颗粒加入半晶态聚合物膜基质中，在增强溶解的同时还可以稳定无定型纳米颗粒，进一步促进药物的口服吸收。纳米悬浮液与聚合物溶液的混合均匀性会影响纳米颗粒在聚合物膜基质中的分子流动性。薄膜的热处理会导致羟丙甲纤维素结晶，使无定型药物纳米颗粒嵌入半结晶聚合物基质中。

通过电子显微镜图像和红外图谱对口腔薄膜进行表征，证明纳米颗粒在聚合物基质中呈均匀分布状态。通过DSC和PXRD分析可知，无定型药物纳米颗粒在羟丙甲纤维素的半结晶聚合物基质中嵌入。无定型药物通常具有很好的分子流动性，降低无定型药物分子的流动性是提高其储存稳定性的有效策略。基质是关键参数，将无定型药物纳米粒包埋在半晶态聚合物基体中是降低分子迁移率和提高储存稳定性的合适策略。

口膜具有很大的表面积，可以在口腔含水环境中快速溶解，并使药物吸附在口腔粘膜中。快速崩解释放出乐卡地平纳米粒可促进药物的跨口腔粘膜吸收，从而绕过胃肠道和首过代谢到达体循环。同时，体外溶出试验证实了纳米粒子的优越溶出和渗透性，并且，通过猪口腔粘膜的渗透研究，表明乐卡地平在口腔粘膜（LR-FDO2）的渗透程度比普通药物高约4.5倍。

通过制备乐卡地平纳米颗粒和将其掺入快速溶解膜中两个工程，无需冷冻干燥或喷雾干燥纳米悬浮液，成功地将纳米颗粒与口腔薄膜集成在一起。DSC和PXRD研究表明，乐卡地平的无定型纳米颗粒被并入半晶态聚合物基体中。聚合物基体中羟丙甲纤维素的结晶度显著影响薄膜的表面结构、力学性能和溶解特性，在LR-FDO2中加入PVA可以更大程度上降低聚合物基质的结晶度，并且该配方（LR-FDO2）在物理化学性质、机械性能和体外药物释放方面表现出优异的结果。

以上研究表明，无定型药物纳米颗粒在半晶态聚合物基质中的分子迁移率在储存时可能会降低。纳米化药物及其在亲水膜中的掺入可有效地促进药物的体内外溶出和粘膜体外渗透。这意味着口腔薄膜技术可用于改善药物的经粘膜吸收，为药物在体内提高生物利用度提供新的方式。

原文文献：

Chonkar AD, Rao JV, Managuli RS, Mutalik S, Dengale S, Jain P, Udupa N. Development of fast dissolving oral films containing lercanidipine HCl nanoparticles in semicrystalline polymeric matrix for enhanced dissolution and ex vivo permeation. Eur J Pharm Biopharm. 2016 Jun;103:179-191. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.04.001. Epub 2016 Apr 5. PMID: 27063592.