【注射剂一致性评价】CDE老师带你梳理全流程的药学要求！

来源：铭研医药

仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。

仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。

随着经济技术的高速发展，国内制药工业研发和制造水平提高，监管意识和能力增强，广大人民群众对优质药品的需求日益迫切，国务院于2012年1月正式印发《国家药品安全“十二五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。

注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。

本文从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。

需要指出的是，本文仅就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。 

参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。

《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。

2007年发布的《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中，对于不能获得原发厂产品的情形，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品作为参比制剂，或通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品作为参比制剂。

不少药品研发者根据市场销售情况和可获得性等选择了非原研品作为参比制剂，标杆错误，仿制药与原研品质量和疗效一致性得不到有效保证。

现阶段，国家药品监督管理局重新定义了参比制剂：参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。

原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。

对于参比制剂的选择也有了明确的要求：仿制药应首先选择原研药品作为参比制剂，在原研停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品，如美国橙皮书标识为RS的药品。同时还出台了《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》(2016年第99号)，明确了参比制剂的遴选原则及备案、推荐和申报程序。

根据《化学药品技术标准(国食药监注［2008］271号)》，仅是处方设计明显不合理或处方中所用辅料存在安全性隐患的，不予认可，并未关注处方组成与参比制剂的一致性。

现阶段对于注射液，要求处方组成通常应与参比制剂相同，即辅料的种类和用量均应与参比制剂一致，辅料用量的相同系指应为参比制剂相应辅料用量的95%～105%。但是，对于抑菌剂、缓冲剂或抗氧剂等辅料，可以允许与参比制剂不一致，但对不同之处应充分阐述选择的理由并证明其该差异不影响产品的安全性和有效性。

对于注射剂中使用的原辅料，也不仅仅是要符合药典标准，还应结合原辅料来源和制备工艺，以及注射剂处方工艺和用法用量等。对可能影响制剂关键质量属性、制备工艺过程，甚至安全性的关键原辅料进行合理的内控，应特别关注溶液澄清度与颜色、有关物质、元素杂质、毒性杂质、微生物限度、细菌内毒素等检查项目。 

2007年发布的《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中，对于制剂工艺与已上市产品完全一致的，可以免除制剂工艺研究。

然而即使是相同的生产工艺，不同的生产商对相同产品的理解和认识可能存在差异，对生产管理的方式也可能不同，仍然可能存在原辅包来源和质量、生产设备、过程控制策略等差异，均可能对产品质量产生显著影响。

因此，仿制药的生产过程有共性但又具有个性，每一位仿制药生产商均应该结合自身产品的特点，以经评估确定的关键质量属性为考虑指标，针对性地进行全面详细的工艺研究，比如原辅料加入顺序、溶解条件、过滤过程控制参数、灭菌条件和装载情况、灌装量，以及生产过程中光线、残氧量等的控制措施等，明确关键步骤、关键工艺参数、过程控制措施及其确定依据，以充分证明申报工艺的合理性与大生产的可行性。

对于注射液的生产工艺开发和生产，相比早期的技术要求，现阶段特别强调以下几方面。

无菌保障

注射剂为无菌制剂，其无菌保障水平直接关系患者的生命安全，是注射剂最关键的质量属性之一。

对于注射剂灭菌或无菌工艺的选择仍应符合《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》(国食药监注［2008］7号)和EMA灭菌选择决策树的要求，且应提供规范全面的灭菌工艺验证资料。

早期注射剂仿制药申报资料中，仅要求提供灭菌工艺验证(热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验)或无菌工艺验证(培养基模拟灌装试验和除菌过滤器细菌截留验证)资料。现阶段申报一致性评价的注射剂还应提供保持时间验证，直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证，包装密封性验证等资料，以充分说明整个生产过程以及有效期内药品的无菌保障符合要求。

根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》，无菌药品的生产应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间，应建立各产品规定贮存条件下的时限控制标准。

中间产品保持时间的验证应同时考虑生产条件下药液的化学稳定性和生物负荷。无菌药品的容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。

传统的无菌检测存在检验数量有限、培养菌种有限、样品破坏、不能复测等局限性，包装容器密封完整性测试可作为一种替代方法，包括在稳定性研究方案中，以证明整个效期内药品无菌符合要求。

包装的密封完整性测试方法有物理化学测试方法(如色水法、气泡法真空衰减法、示踪气检测、高压电检漏测试、激光法等)和微生物测试方法(如微生物侵入法)。

对于完整性测试方法应有详细描述并明确取样计划，说明方法适用性并提供验证资料，方法验证可以采用培养基模拟灌装样品进行。如果多个产品采用了同样的包装系统，则可采用括号法和矩阵法设计试验方案。

活性炭的使用

热原(细菌内毒素)也是直接关系患者生产安全的一项重要质控指标，特别是静脉给药注射剂。活性炭作为除热原的有效手段，曾在我国注射剂的生产中广泛使用，但是该工艺有明显的缺点，如活性炭中的可溶性杂质进入药液而无法去除，生产车间洁净区和空调净化系统容易被污染等，目前已普遍被制药工业发达国家淘汰。为了有效去除热原(细菌内毒素)，注射剂的生产应加强对原辅料、直接接触药品的内包材、生产设备、生产环境等的控制以及人员培训。

直接接触药液过滤器、容器等相容性研究

随着医药产业的快速发展，一次性系统已越来越普遍地在制药领域中运用。

一次性系统可避免交叉污染、减少清洗投入，甚至可实现灵活调整工艺快速建立生产线，例如注射剂中常用的过滤系统、硅胶软管输送系统等。在工艺开发过程中，应充分评估一次性使用系统对药品质量、疗效和安全性的影响，如料液接触的表面相容性、释放物质或吸附作用等。

早期注射剂仿制药申报资料中已对过滤系统析出物研究、相容性研究和吸附研究做出了明确要求。需要特别指出的是，液体制剂生产过程中通常采用硅胶软管等输送药液，且生产上通常采用碱液清洗且湿热灭菌后反复使用。

早期批准上市的注射液申报时未考虑硅胶软管在清洗、灭菌和药液生产过程中可能产生的溶出物、析出物等对制剂质量和安全性所产生的影响。

现阶段，建议结合硅胶软管主要组成及药品实际生产条件(如药液批量、接触面积/长度、温度、时间、重复使用次数等)，进行硅胶软管相容性研究，建立适宜的分析方法检测并进行合理的安全性评价，特别是处方中含有表面活性剂、生产中使用有机溶媒以及偏酸偏碱性的药液，并根据研究结果确定工艺条件和更换周期。

过量灌装

注射液临床使用时通常需要转移至注射器或与基础输液配伍后使用，药液转移过程中可抽取体积如不能满足要求，则可能引起临床误用，如给药剂量不足。

早期研发对注射剂仿制药的灌装量和可抽取体积给予的关注较少。根据药典通则要求，对于标示装量不大于50mL注射剂应根据药液流动性和黏稠度，在标示量的基础上适当增加装量。根据药典要求增加的装量可以不在标签和说明书中特别说明。但是某些特别的情况下，如药液黏度较大或包装容器残留量较大，仅按药典要求增加装量仍不能满足临床使用要求时，就可能需要过量灌装。

仿制药如需过量灌装，应首先对参比制剂灌装量和抽取情况进行研究，过量灌装宜与参比制剂保持一致，并采用能够代表商业化生产工艺的批次验证灌装量合理性。

批量的要求

仿制药应能够有效实现产业化生产，早期仅要求质量研究和稳定性研究等关键批次应达到中试以上规模，并未有明确的批量规定。

现阶段，根据《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》，注射剂的注册3批中的2个批次应至少达到①拟定商业化生产规模的10%；或②如果每瓶/支的灌装量大于2．0mL，则为50L/批，如果灌装量不超过2．0mL，则为30L/批；上述①或②应选择批量更大的(包装后)。第3个批次可以低于拟定商业化生产规模的10%，但应至少达到注册批最大批量的25%。 

早期定义仿制药为已有国家标准药品，并存在仿制药是“仿标准”的误区。与此同时国内药品标准低，更新慢，导致早期批准品种质量未获得充分评价，不能确保和原研品质量等同。

现阶段，仿制药质量研究和标准制定应提供充分的试验资料与文献资料，包括但不限于ICH等国内外指导原则、各国现行版药典的要求、与多批次参比制剂质量对比研究的结果等，证明仿制制剂的质量与参比制剂质量是一致的，仿制制剂的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

特别指出的是，ICH Q3D和ICH M7均已于2014年进入流程的第4阶段，已推荐ICH监管方采用。

作为ICH成员国，现阶段开发的仿制药应结合文献和参比制剂的情况，结合工艺和降解途径分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。同时应根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅料、直接接触药品的内包材、生产设备等可能引入的元素杂质。 

药品的包装材料应根据产品特点、结合稳定性研究、相容性研究结果等确定。

早期审评过程中并未特别关注直接接触药品的包装材料与药品的相容性研究，多数情况下均采用稳定性试验数据支持包装材料选择的合理性。同时受国内包装材料工业发展和成本因素的制约，大量国产注射剂使用了钠钙玻璃、低硼硅玻璃等材质的包装，这些包装材料在许多国家都是不允许用于注射剂等高风险制剂的。

低劣的包装可能影响药品质量，甚至会给临床使用带来风险。针对包材相容性，国家局已经于2012年、2015年和2018年相继颁布了化学药品注射剂与塑料包装材料、药用玻璃包装容器、弹性体密封件相容性研究技术指导原则，现阶段再申报的注射剂，均应参照上述指导原则进行全面的包材相容性研究和安全性评价。

药品具有良好的稳定性方能保证其在流通和使用环节中的质量，进而保障临床用药的安全有效。

早期批准仿制药因质量标准较低、考察指标不全面等问题，未经充分评价，可能造成部分稳定性较差的产品仍被获批，给临床使用带来了风险。

现阶段，明确要求仿制药的稳定性应不低于参比制剂。稳定性考察指标应根据产品特点设置全面合理的考察指标，对于发生显著变化的关键质量属性应有充分的分析和评估。如注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，稳定性研究中应考察这些辅料含量的变化情况。

仿制药的贮藏条件应不得比参比制剂更苛刻，不能因产品稳定性未符合而降低贮藏条件的要求，在拟定的贮藏条件下仿制药应具有能够满足临床需求且与参比制剂相当的有效期。

同时还要求根据临床说明书用法用量的要求，对药品使用过程中的配伍稳定性进行研究，如临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行针对性的对比研究，证明其变化幅度等同。同时还建议结合临床使用方式方法，关注使用过程中其与给药器具的相容性，如输液袋、输液瓶、输液管、注射器等。

一致性评价是对我国仿制药的一次重新洗牌，将全面提升我国仿制药的质量，保证与原研产品质量和疗效的一致，注射剂一致性评价的技术要求已逐渐与国际要求接轨，将对我国注射剂的研发和生产提出更高的要求。

本文简要探讨了现阶段注射剂仿制药研发中主要药学研究内容的技术要求，但本文并不能涵盖其所有的技术要求，药品生产企业作为一致性评价工作的主体，研发者应充分理解所研发品种的特点，基于科学的原则进行仿制药的再研发，以充分保障药品的安全、有效和质量可控。

原标题：《结合仿制药一致性评价浅谈我国化药注射剂药学要求的提升》

作者：章俊麟，何伍（国家药品监督管理局药品审评中心）