高端制剂：集采常态化下，药企差异化突围的新方向

来源：药渡

撰文：小时光    编辑：丸子

前言

在我国药品集采常态化大环境下，医药行业发展至高端升级、差异化突围的下半场，且创新药开发投入与风险高，部分靶点同质化竞争严重，此时，高技术、高壁垒的高端制剂不失为一条创新的“捷径”。相比于普通仿制药，高端制剂研发工艺及市场准入壁垒高，竞品较少；相比于创新药，高端制剂研发周期短，能有效节约研发成本。因此高端制剂是企业差异化发展的高性价比方向，其产品创造的收入不亚于新分子实体。那么，目前国内高端制剂的研发情况如何？哪些企业在布局？ 

高端制剂的概念及应用

高端制剂主要指的是通过特别的载体或者手段，将药物分散在结构特殊的体系中，从而不同于传统给药机制的药品，可以达到改变释放速度、实现精准给药、减少给药频率等目的。许多已经上市的药物虽然疗效确切，但存在毒副作用大、使用不方便或生物利用度差等缺点，高端制剂即可针对性的克服这一类缺点，提升药物疗效。高端制剂的特殊剂型包括脂质体、微球、口溶膜、胶束、纳米粒、PEG（聚乙二醇）化等众多缓控释和靶向剂型，其中微球、脂质体等是制剂领域中难度较大、研发门槛较高的剂型，并已成为药物开发的主流趋势之一。

下面我们从脂质体、微球、口溶膜、胶束、纳米粒等几种主流剂型来了解下国内高端制剂的布局和进展。

脂质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡。在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物。

脂质体作为药物输送载体可以增加包封药物的溶解度；提高药物的治疗效果，减少用药量；减轻药物的不良反应；延长药物的体内循环时间；克服肿瘤细胞的耐药性；提高药物输送的靶向性；具有良好的生物相容性。脂质体是目前纳米药物输送系统中研究最广泛的纳米载体之一。

我国仅有3个纳米脂质体药物获得生产批文，分别为注射用紫杉醇脂质体、盐酸多柔比星脂质体、注射用两性霉素B脂质体。目前国内市场，已上市的脂质体制剂企业有绿叶制药、石药集团、上药新亚、常州金远和复旦张江。其中，注射用紫杉醇脂质体是绿叶制药的拳头产品，所占市场份额将近60%；而盐酸多柔比星脂质体的销售额中，石药集团占比最高。

绿叶制药

绿叶制药注重各类高壁垒技术的研发和创新，建立多个技术平台，推进了我国在高端制剂领域的发展。其注射用紫杉醇脂质体是全球首个获批上市的紫杉醇脂质体产品，用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌。此外，公司另有包括盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液等多个在研项目。

石药集团

石药集团开发的盐酸多柔比星脂质体注射液（商品名：多美素）去年获NMPA批准通过仿制药质量和疗效一致性评价。盐酸多柔比星主要用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌的化疗。目前，盐酸多柔比星脂质体注射液在国内共有3家仿制药企业获批，分别是石药集团、常州金远药业和复旦张江。

其中，复旦张江的里葆多是首仿药，而石药的多美素是二仿药，但是石药的产品拥有良好疗效，而且公司拥有强大销售能力，在不断抢占市场份额后，市占率已经达到 40.4%，远超复旦张江。

微球是指药物溶解或分散在高分子材料中形成的球形微粒，微球粒径范围一般为1~500um，小的可以是几纳米，大的可达800um。微球制剂可以采用可生物降解聚合物作为骨架材料包裹住药物，形成可以供注射途径给药的制剂，能够在固定时间内以一定速率释放药物来维持有效的血药浓度从而减少给药次数，同时降低血药浓度波动，达到长效、缓释的目的。微球制剂能够更好保护药物不受损害，因此适合那些分子量小、生物半衰期短、活性高、治疗窗宽和需要长期用药的药物。目前相关缓控释微球技术已经较为成熟。国内微球制剂研发的主要参与者有丽珠集团、绿叶制药、圣兆药物等，其中丽珠集团是我国微球制剂的领头羊。

丽珠集团

2009年，丽珠集团成功研发并上市了我国第一个缓释微球制剂——注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球，主要用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤，开启了我国微球领域的新篇章。

除此之外，丽珠集团还有注射用阿立哌唑微球（1个月缓释）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（三个月缓释）、注射用醋酸曲普瑞林微球（一个月缓释）、注射用醋酸奥曲肽微球（1 个月缓释）、注射用双羟萘酸曲普瑞林微球（3个月缓释）正在研发中。

绿叶制药

2021年，绿叶制药宣布，其注射用利培酮微球（II）（商品名：瑞欣妥）已获 NMPA 批准上市。这是该公司第一个由长效缓释平台开发的获批上市创新制剂。

瑞欣妥是一种长效注射剂，每两周肌肉注射一次。可明显改善口服抗精神病药物在精神分裂症患者中普遍存在的用药依从性，并将简化精神分裂症的治疗疗程。

圣兆药物

公司专注靶向制剂和长效缓释制剂两大研究方向，主要钻研微球、微晶和脂质体等技术。研发产品主要针对恶性肿瘤、精神疾病、子宫内膜异位症等重症疾病，在研产品有利培酮微球、盐酸多柔比星脂质体注射液和盐酸伊立替康脂质体注射液等十几种创新制剂。其中，利培酮微球、艾塞那肽微球已处于车间工艺验证阶段，即将进行生产临床样品和BE研究，预计2-3年内商业化上市。

除此之外，国内药企还有长春金赛、齐鲁制药也在布局微球制剂研发。目前，微球市场在我国正处于高速增长期，尽管所占全球份额较少，但是日后我国微球市场规模将会持续扩大。

口溶膜是一种新型的药物传递方式，具有给药灵活性高和患者用药顺应性高等优点。将药物负载于口溶膜中，服用后药物在口腔内崩解，药物通过口腔粘膜或胃肠道吸收，可使药物迅速起效，并可减轻或避免药物的首过效应，提高药物的生物利用度。口溶膜给药方便，尤其适合儿童患者、精神障碍患者、老年患者及急救服用。

口溶膜制剂在开发过程中面临诸多挑战和风险，如掩味方法的优化、成膜材料及包装材料的筛选、规模化生产设备的选型及产业化工艺的选择等。

目前，国内共4款口溶膜获批生产。其中，齐鲁制药拥有3三款，分别为他达拉非口溶膜、奥氮平口溶膜、孟鲁司特钠口溶膜；恒瑞的昂丹司琼口溶膜为首款仿制。

此外，赛生医药（中国）、四川科伦、上海现代制药等公司，也已纷纷布局口溶膜赛道。 

胶束制剂指在水溶液中，当表面活性剂达到一定浓度时，分子自组装形成有序排列的热力学稳定胶状团聚体。胶束具有增溶难溶药物、提高生物利用度、靶向性等优点，在抗肿瘤药中的应用较为广泛。

2021年10月，上海谊众的紫杉醇胶束在国内获批上市，用于联合铂类治疗表皮生长因子受体基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。紫杉醇胶束的临床价值主要是增加耐受剂量以扩展适应症至胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。

目前国内注册申报的胶束制剂品种数不多，注射用紫杉醇聚合物胶束、注射用多西他赛聚合物胶束申报企业数较多。紫杉醇、多西他赛均属于紫杉烷类抗肿瘤药，其早期上市制剂需采用表面活性剂增溶，存在较严重的不良反应，开发成脂质体、胶束、白蛋白结合型、纳米粒等新型药物制剂可解决这个问题。

纳米粒是以天然或合成高分子材料为载体的固态载药胶体微粒，一般粒径为10-1000nm。纳米粒对肝、脾、骨髓等部位具有被动靶向性，可作为抗癌药的载体，也可提高抗生素、抗病毒药的治疗效果。

目前国内在研的纳米制剂品种数不多。主要包括武汉利元亨药物的注射用熊果酸纳米脂质体、常州金远药业的注射用两性霉素B复合磷脂纳米脂质体、北京万生药业的非诺贝特片（纳米）、注射用多西他赛纳米粒等。

结语

高端制剂凭借进入壁垒高，研发工艺具备一定的探索难度、竞品较少、受集采政策影响较小，以及具有明显的研发经济学优势等，已成为备受资本青睐的一个黄金赛道，追逐热潮也已经在医药行业内逐渐涌现。按研发进展预测，2022-2023年将有大批高端制剂产品上市，这一市场将迎来爆发期。

另外，我国政策也大力支持高端制剂的研发。2016年2月，李总理主持国务院常务会议，部署推动医药产业创新升级。会议确定瞄准群众急需，加强原研药、首仿药、中药、新型制剂、新型医疗器械等的研发创新，加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发性疾病和罕见病重大药物产业化。我国医药“十三五”规划中，国家更是提出将大力发展新型制剂，其中将重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统等。

而对于药企来说，高端制剂的研发和应用有助于提高药物效果、减少用药次数、降低副作用等，无疑也是药物更新迭代的优选项。

5.《微球脂质体专题报告：制剂升级大势所趋，百亿蓝海“微”处可见》，广证恒生，2018-10-25。

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