《Science》：癌症早筛面临的五大挑战
有句话让人印象深刻：人只要活得够久，最终都逃不过癌症。当前全世界1/6的死亡是癌症造成的。根据WHO发布的《2020年世界癌症报告》显示，在未来的20年中，全世界的癌症病例数可能会增加60％。
癌症负担的不断上升，正促使癌症早筛市场蓬勃发展，预计2030年市场规模有望超千亿。有业内人士曾对肝癌、结直肠癌两种发病率较高、目前早筛产品进展较快的癌症进行液体活检早筛潜在市场空间测算，预计2030年肝癌和结直肠癌早筛的潜在市场空间分别为106.5亿元和96亿元。
与“拥挤”的肿瘤治疗领域相比，癌症早筛尚处于“蓝海”市场，潜在空间巨大。
近日，英国癌症研究所David Crosby教授和英国剑桥大学Shankar Balasubramanian教授联合美国麻省理工学院等研究人员在Science期刊上发表了“Early detection of cancer”综述文章。
研究团队强调了癌症早筛领域面临的五大挑战、这些领域的当前工作，以及需要进行更多研究以实现早期检测的地方。
癌症早筛的挑战和前进的道路
癌症早筛面临的五大挑战
挑战一：了解早期癌症的生物学
在肿瘤发生中有一个连续的过程，从正常到失调再到癌症。在这个连续体中，癌症检测既有机遇，也有挑战。
一个关键的挑战是理解这一生物学，以便我们能够预测我们检测到的变化的未来轨迹，并确定早期疾病何时会变得严重和/或致命。
年度筛查可能无法检测到在两次筛查之间发生的快速、侵袭性癌症。相反，通过对高危人群的积极监测和筛查，可以追踪几年内经历恶性转化的缓慢生长的癌症。
挑战二：确定患癌症的风险
如何探索多基因风险评分，考虑多个遗传变异所带来的风险。在识别需要筛查以进行早期癌症检测的高危人群时，需要更高的精确度，也更加的困难。
目前的风险评估模型虽然可以识别特定癌症风险增加的个人或人群，但是很难通过基因精准的筛查来检测与癌症相关的基因变异。
另外，筛查的目的是通过邀请无症状、表面健康的人进行检测来检测早期癌症。理想情况下，癌症筛查应该是微创或无创的、低成本的，并提供最小的假阴性或阳性，以最大限度地减少危害和最大限度地发挥筛查的效益。
现有的几种筛查试验改善了癌症特异性死亡率或总体死亡率，包括乳腺癌钼靶摄影检查、宫颈癌巴氏涂片检查、结直肠癌结肠镜检查和肺癌低剂量CT检查。虽然有效，但这些技术不一定是微创的、低成本的、高度敏感的和特殊的，这些检测也不适用于所有相关的高危人群。
挑战三：生物标志物验证面临的挑战
许多用于早期癌症检测的生物标志物已经被提出，但很少在大型试验中得到验证。例如，血液中前列腺特异性抗原（PSA）升高是前列腺癌早期检测的候选生物标志物。
目前比较突出的是液体活组织检查（体液取样）比如循环肿瘤DNA（ctDNA），但一个关键的挑战是，在早期癌症中，ctDNA和所有生化癌症生物标记物的浓度都极低。需要新的方法来改进当前的检测极限，以解决这一限制。
人类基因组测序为癌症基因组提供了前所未有的见解，DNA的表观遗传修饰提供了早期检测生物标记物的另一个来源。
这些包括癌症特异性DNA甲基化图谱、非编码RNA、小调控RNA和DNA修饰5-hy-羟甲基胞嘧啶。其他潜在的检测生物标记物包括循环肿瘤细胞、外泌体、细胞融合、代谢产物和蛋白质。
分子成像技术，如MRI和PET，可以进行早期诊断和分期。这些技术的增强变化提供了更高灵敏度、特异性或PPV的可能性。
挑战五：评估早期检测方法
目前，解释早期检测技术的临床试验结时，当在不反映预期目标人群的人群中评估测试时，会产生谱分量偏差。当使用高发病率的高危人群（如重度吸烟者）进行检测，拟用于普通人群（发病率较低）时，也会产生谱分量偏差。
这种测试将失去敏感性，甚至失去特异性，这可能导致假阳性，甚至过度诊断。
最具潜力的技术路径
针对癌症早筛的五大挑战，作者指出：
传统的癌症早筛主要有医学影像学检查（超声、CT、MRI）、肿瘤标志物（甲胎蛋白）检测以及组织活检、检查等方式，由于敏感性低、价格高、侵入性强等特点不适于大规模尚无症状人群的筛查。
为了弥补这些不足，液体活检技术得到快速发展发展，市面上一些相关早筛产品已经陆续推出服务，以方便、快捷、非侵入性等优势迅速占领了癌症早筛市场。
作者提出了目前癌症早筛最具落地潜力的技术路径：
ctDNA甲基化——癌症早筛的理想标志物
最近几年，基于ctDNA的液体活检技术发展十分迅猛，国内外基于液体活检技术的早筛检测指标主要包括ctDNA、甲基化等，并涵盖Panel深度测序和全基因组广度测序两种策略。
不同技术路线优势也各不相同。甲基化则敏感度高，可利用连锁信息，并实现组织溯源，DNA甲基化几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段，是癌症早筛的理想标志物。
多组学技术：“下一代液体活检”
多组学是医学界最前沿的研究方法和趋势，可通过结合多类别标志物，提高检测特异性，被称为“下一代液体活检”。对癌症早筛来说，提高特异性能够减少后续不必要的检测给患者带来的经济和精神负担。
目前多数企业会利用多组学技术结合多种指标或技术开发产品，包括ctDNA点突变、ctDNA片段化、ctDNA甲基化、蛋白质标志物、AI等。
癌症早筛标志物众多，综合来看，能结合多种指标优势的检测技术，达到高敏感性高特异性的产品，才是设计首选。
癌症早筛赛道宽广，近年来该领域在技术研发和早期商业化上都取得了一定突破。
作者介绍：
ShankarBalasubramanian
英国剑桥癌症研究所高级组长和剑桥大学三一学院研究员，英国皇家学会（FRS）会员和欧洲分子生物学组织（EMBO）成员。他于1988年在剑桥大学菲茨威廉学院获得自然科学本科学位，并在克里斯•阿贝尔的指导下继续攻读博士学位，研究chorismate合酶的反应机制。曾获得葛兰素创新有机化学奖、Corday摩根奖章和化学奖、皇家学会穆拉德奖、生命科学突破奖等重大奖项。他主要从事核酸领域的工作。他是核酸领域的国际公认的领导者，因在化学及其在生物和医学科学中的应用方面的开创性贡献而闻名。他是领先的下一代测序方法Solexa测序的主要发明者，并对非编码遗传元素的识别、解释和操作做出了开创性的贡献，特别是被称为g-四链结构的四链结构。
参考文献：
Crosby D, Bhatia S, Brindle KM, et al.Early detection of cancer. Science. 2022 Mar 18;375(6586):eaay9040. doi:10.1126/science.aay9040. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35298272.