病例回顾（六）| 新冠肺炎继发院内获得性感染一例
会议主持：中日友好医院詹庆元教授、中日友好医院李敏医师
联合讨论：中日友好医院代华平教授、武汉大学中南医院程真顺教授、复旦大学附属中山医院李欣教授、浙江大学医学院附属第二医院黄曼医院、中南大学湘雅二医院罗红教授、首都医科大学附属朝阳医院孙兵教授
病例汇报：中日友好医院于歆医师
患者周某，男性，62岁，汉族，已婚，主因“发热伴呼吸困难1月余”于2020年2月26日入院。
患者于1月余前（2020-01-19左右）无明显诱因出现发热，伴乏力，最高体温不详，否认咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷，否认头痛、流涕、肌肉酸痛，否认腹痛、腹泻、恶心、呕吐，自行口服“感冒药”症状无明显缓解。 4天后（2020-01-23左右）出现胸闷不适，具体性质不详，伴呼吸困难，伴腹胀、肛门排气增多，否认腹泻、恶心、呕吐，就诊于A医院，测体温最高38.1℃，胸部CT提示“肺部阴影”，查咽拭子2019-nCoV核酸阳性，予以输液对症治疗（具体诊疗过程不详）未见好转。 1月前（2020-01-28）转诊于B医院，入院后测体温最高39℃，伴咳嗽、胸闷及喘憋，否认咳痰，予面罩吸氧及抗病毒治疗（具体不详）4天后患者症状无明显缓解。 2020-02-02转入重症病房， 02-08及-02-13两次复查咽拭子2019-nCoV核酸阳性，白细胞及淋巴细胞变化趋势如下，2020-02-12胸部CT提示双肺弥漫磨玻璃伴局部牵拉支气管扩张。于重症病房继续抗病毒治疗（包括“盐酸阿比朵尔”，其他不详），并予甲强龙40mg bid*7d，丙种球蛋白20g qd*10d，胸腺肽1.6mg qod等。期间患者体温下降至正常范围，但呼吸困难症状进行性加重，鼻导管给氧过度至经鼻高流量氧疗（具体呼吸支持条件不详）后SpO2维持在90%左右。
2020-02-18输注2019-nCoV灭活血浆200ml（O型Rh阳性），输注过程中无过敏反应，于02-19凌晨2:00左右出现SpO2至20%，立即给予气管插管，呼吸机辅助呼吸（具体呼吸机参数不详），SpO2恢复至90%以上。 2020-02-20患者再次出现体温升高至39℃，予留取痰病原学及血培养（结果未回报），并更换中心静脉导管，患者气道内黄色脓性分泌物增多，2020-02-24加用美罗培南及替加环素抗感染，并予伏立康唑预防真菌感染。
2020-02-26患者神志镇痛镇静状态，体温正常，气管插管有创通气机械通气（PC15cmH2O，PEEP10cmH2O，RR 20次/分，FiO2 0.8），指脉氧饱和度95-98%，去甲肾上腺素0.1ug/kg/min维持血压，心率100次/分左右，血压110/60mmHg左右，复查胸部CT提示双肺弥漫磨玻璃改变较前改善，双下肺实变。现为求进一步诊治转入我院。起病以来，患者睡眠食欲欠佳，尿量每日2000ml以上，大便正常，体重减轻，具体未测。
平素体健，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史,否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术，有输血史，15年前行胆囊切除术。否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。 生于湖北省武汉市，久居本地，起病前1周内与家人共同进餐，家人后证实为新冠肺炎确诊病例，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史，无冶游史。 适龄婚育，育有1子，配偶及1子体健。 父母已故。否认家族遗传病史。
T 37.2℃，P 101次/分，R 28次/分，BP 112／60mmHg（去甲肾上腺素0.2ug/kg/min），SpO2 96%，镇痛镇静状态，RASS评分-2分，双侧瞳孔等大等圆，对光反应迟钝，持续呼吸机辅助呼吸，PC模式，PC 16cmH2O，PEEP 12cmH2O，RR 18次/分，FiO2 0.8，双侧胸廓活动对称，腹平软，双下肢无水肿。
新型冠状病毒肺炎（危重型） I型呼吸衰竭 院内获得性肺炎？脓毒性休克？ 胆囊切除术后
原发病诊治：患者外院及我院入院时咽拭子2019-nCoV 核酸阳性，新型冠状病毒肺炎诊断明确，因在外院已接受包括抗病毒在内的综合治疗约1月余，入院后多次复查多部位2019-nCoV核酸均阴性，外院影像学有改善，因此入院后未继续进行抗病毒治疗。但患者从起病开始贯穿整个病程中存在互相矛盾的两方面表现——一方面表现为在影像学改善的同时呼吸困难与低氧进行性加重，包括ESR、CRP、LDH、铁蛋白以及细胞因子在内的炎症反应指标持续处于高水平，因此入院后予静脉激素抗炎治疗，并联合应用小剂量免疫抑制剂；但另一方面，患者淋巴细胞（T、B淋巴细胞）持续处于极低水平，2019-nCoV血清抗体水平亦持续低水平，因此治疗上予静脉丙种球蛋白联合康复患者恢复期血浆。 继发院内获得性感染防治：患者入院前以在外院住院治疗一月余，有创机械通气+深镇痛镇静1周，并表现出发热、气道内黄痰、白细胞升高等继发细菌感染的征象，入院后进行了严格的院感防控措施（包括专人专护、手卫生、单间隔离等），并快速进行了拔除中心静脉导管、留置PICC、气管切开、减轻镇静、声门下吸引、留置空肠营养管、体位引流等一系列措施，联合强有力的抗生素治疗后，仍在气道分泌物、外周血等多处培养出多重耐药的鲍曼不动杆菌，且合并存在肠杆菌、曲霉菌等机会感染，甚至出现感染性休克的表现，治疗难度大。 呼吸支持：患者在高水平有创机械通气情况下仍存在II型呼吸衰竭，且氧合指数持续小于100mmHg，入院后第3天即同步实施切管切开以及VV-ECMO，患者神志及自主呼吸逐渐恢复，呼吸驱动维持在较满意水平，静脉泵入肝素持续抗凝，无明显出血及血栓等并发症发生。但随着治疗的继续进行，患者肺部通气弥散功能以及影像学改善不佳，ECMO及呼吸机支持水平逐渐上调，目前仍在僵持阶段。 其他治疗包括血流动力学管理、肾脏替代以及营养支持。
讨论
到目前为止，全球COVID-19确诊病例已超过25万例，总体病死率约4%左右，但重型、危重型患者的病死率不容乐观，尤其在疫情爆发早期，ICU内28天病死率甚至高达20-61%。危重型病例常合并有中-重度ARDS、急性肾损伤、心脏损伤、凝血异常等多系统受累表现，因此在抗病毒治疗基础上的器官支持尤为重要。最新研究表明，包括高龄、SOFA评分高、淋巴细胞持续低水平、D二聚体水平升高等提示病例可能进展至危重型，并提示不良预后。该例患者存在以上多项指标异常，死亡风险高，治疗难度大。
该例患者自外院转入后表现为II型呼吸衰竭，虽然影像学提示磨玻璃病变较前有所改善，但患者在高水平有创机械通气条件下氧合指数持续小于100mmHg，二氧化碳水平进行性升高，死腔通气明显，这一病理生理改变在本病区其他患者中也有所体现，其机制尚不明确，但无庸置疑的是，我们需通过气管镜、超声、胸部CT等多种手段明确可能存在分流或死腔通气的原因，筛查包括胸腔、小气道、肺实质、肺血管等多个部位，解除诱因。虽然目前就COVID-19行ECMO支持的指征各地观点略有不同，但总体遵循“关口前移”的理念，该例患者呼吸衰竭程度无论从挽救性治疗层面出发，还是从器官保护角度考虑，都已符合建立ECMO支持的条件，在此不再赘述。但值得注意的是，在ECMO运行期间如何预防并发症，尤其是COVID-19常合并凝血功能异常，需在ECMO抗凝期间充分评估。
目前COVID-19尚无明确循证有效的特异性抗病毒药物，患者病程转归，除了与病毒侵袭力有关，在很大程度上还依赖于自身免疫系统的调节与重建。SARS、MERS以及流感病毒肺炎与COVID-19的情况类似，很多患者感染后存在免疫系统失调的情况，尤其是淋巴细胞计数减低提示病毒性肺炎预后不佳。但根据COVID-19已有的尸检结果回报，与流感病毒性肺炎不同的是新冠病毒侵袭的肺部少有淋巴细胞浸润，取而代之的是肺、心脏、肾脏等多器官病毒侵袭表现，而脾脏等免疫器官则表现为“一片荒芜”，因此抗病毒治疗仍然是COVID-19治疗的关键。该例患者在整个病程中表现为淋巴细胞计数持续极低水平，多次复查包括T细胞（CD3+CD4+、CD3+CD8+）、B细胞、NK细胞水平均显著降低，免疫严重受损，另一方面，多次复查血清铁蛋白、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子水平持续升高，针对此次COVID-19，有研究者提出“继发性噬血细胞淋巴组织增生症（sHLH）”的概念，因此探讨该类患者是否可能从激素或特异性细胞因子受体拮抗剂等免疫抑制剂中获益的可能。从目前我科的诊疗经验看，部分患者应用糖皮质激素后呼吸困难症状及影像学均有改善，无继发机会感染的表现，但类固醇相关血糖、血压异常有所表现。该例患者似乎从激素中获益不明显，并且来自既往MERS的研究提示激素应用与MERS-CoV病毒RNA清除时间延迟具有显著相关性，因此不能除外激素在COVID-19中的不良影响。关于康复患者恢复期血浆及静脉输注球蛋白的循证医学证据也暂不明确，我们期待COVID-19相关研究结果。
研究提示COVID-19在ICU患者院感发生率为13.5%，其中既包括呼吸机相关性肺炎，也包含血流感染等其他部位感染，既往研究也明确提示院内获得性感染是流感、SARS等病死率的重要危险因素，且院内获得性感染病原常为多重耐药菌，抗生素治疗效果欠佳，因此也提倡将院感的治疗“关口前移”，重点关注预防措施的实施，包括该例患者治疗中提及的严格隔离、手卫生、减少人工管路、加强引流等措施。
从该例患者的诊治过程我们学习到对于危重型COVID-19患者的诊治，应同等关注原发病治疗（包括抗病毒与免疫调节）以及器官功能支持，防治院内获得性感染是决定治疗成败的关键环节。
注：本期无视频回放。