冯小明院士课题组JACS：手性Lewis酸促进光催化酮的不对称自由基加成反应

冯小明课题组科学百晓生

▲第一作者：侯刘真博士

通讯作者：曹伟地教授；冯小明教授；

通讯单位：四川大学

论文DOI：10.1021/jacs.2c09691

文末附有招聘信息

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本文报道了单一手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）催化的酮与有机硅烷的不对称光氧化还原反应，以中等到高的收率和高的对映选择性制备了一系列含氮杂环叔醇类化合物，并对反应机理进行了详细研究，其中电子顺磁共振（EPR）和高分辨质谱（HRMS）实验表明该反应包含自由基加成历程。

背景介绍

可见光反应体系一般具有反应条件温和、官能团容忍性好、高效绿色及底物适用范围广等优点。在过去的二十年里，利用可见光催化的不对称反应已成为合成化学领域的研究热点，并取得了重要进展，主要包括以下两种策略，一是双催化剂体系，即利用手性催化剂来控制立体选择性，额外加入光催化剂促进单电子转移或能量转移；另外一种是利用单一催化剂同时实现手性控制以及光催化过程。相对来说，后者具有低成本及环境友好等优势，但也更具有挑战性。

近年来，利用Lewis酸作为单一催化剂模式促进的光氧化还原反应已在光催化领域展现出巨大的应用价值，其中Meggers课题组设计的八面体金属手性配合物为这一领域做出了突出贡献（Acc. Chem. Res. 2017, 50, 320；Acc. Chem. Res. 2019, 52, 833）。最近，江智勇课题组和冯小明课题组分别通过可见光激发手性镧系金属-靛红配合物实现了甲苯衍生物（Nat. Commun. 2019, 10, 1774）或硫醚（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374.）的不对称光催化碳氢官能团化反应。

本文亮点

▲图一：反应总结

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

我们开发了手性Lewis酸促进光催化芳基酮与硅烷的对映选择性加成反应，高效合成了一系列手性含氮杂环叔醇类化合物，不同于常见的外加光催化剂的双催化剂模式，我们利用激发态的手性双氮氧/Sc(III)-酮配合物（冯催化剂）作单电子氧化剂与硅烷发生单电子转移得到烷基自由基物种。该反应条件温和、底物普适性好，不同取代的含氮杂环芳基烷基酮以及烷基硅试剂均能顺利转化为相应产物（图一）。

图文解析

▲图二：反应设计

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

在反应的设计方面，由于含氮杂环叔醇类化合物是很多天然产物和药物分子的核心结构单元，我们计划利用喹啉酮A1来尝试该反应，首先我们测定了A1的紫外-可见吸收光谱（图二，a），发现其在400 nm处几乎没有吸收，在加入Sc(OTf)₃后呈现出明显的红移，表明手性Lewis酸的加入可以有效增强底物对光的吸收。同时利用循环伏安法测定了喹啉酮A1的氧化还原电势，发现Sc(OTf)₃的加入可以使A1的还原电势可以由-1.73 V 提升至 -0.36 V，根据Rehm-Weller公式计算可以得到激发态A1-Sc(OTf)₃配合物的还原电势为+2.18 V，表明其可以作为一个强的氧化剂促进单电子转移（图二，b）。为了证明实验的可行性，作者也测定了A1-Sc(OTf)₃与硅烷B1的荧光淬灭实验，结果表明二者是线性的，证明了硅烷B1可以作为潜在的自由基前体参与反应（图二，c）。

▲图三：条件筛选

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

作者首先以L₃-RaPr₂为配体对常用Lewis酸进行了筛选（图三），确定Sc(OTf)₃为最优中心金属。随后又对配体进行了详细考察，发现使用具有较大位阻的L₃-RaPr₂(CPh₃)为配体时，反应的对映选择性明显提高，通过对溶剂以及添加剂等条件的考察，以96%的收率以及94.5:5.5 er的对映选择性得到目标产物。在此最优条件下，作者对底物进行了扩展。

▲图四：含氮杂环芳基烷基酮的扩展

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

▲图五：烷基硅底物扩展

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

首先，作者对喹啉甲基酮的普适性进行了考察，总体来说，3位和8位上的取代基对反应影响较大，立体选择性不甚理想，其它位置取代的底物都能以不错的结果转化为相应的产物。不光如此，其它杂环化合物，如吡啶、苯并咪唑、苯并噻唑衍生的芳基酮也能得到目标产物，增加或减少烷基链的链长反应也能顺利发生（图四）。作者对烷基硅试剂的普适性也进行了考察，一级、二级、三级碳自由基前体的烷基硅试剂均能顺利发生反应（图五）。

▲图六：反应实用性

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

在潜在实用性方面，该反应可以放大到克级规模，且收率和对映选择性均能得到保持。值得一提的是，利用该方法可以一步直接合成组胺拮抗剂前体（图六）。

▲图七：机理探究

图片来源于J. Am. Chem. Soc.

为了深入探究反应机理，作者做了一系列机理验证实验（图七）。首先是自由基捕获实验，发现在标准反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO时，反应被完全抑制，且监测到了二苯甲基自由基的捕获产物E1，且底物A19和B8在标准反应条件下可以分离得到烷基自由基自偶联的副产物。接着作者通过顺磁共振光谱（EPR）以及高分辨质谱（HRMS）的手段证明了氧自由基的存在，为自由基加成机理提供了有力证据。为了排除链增长的反应机理，作者对反应的量子产率进行了测定，其结果远小于1，并且开关灯实验也对这一结果进行了佐证。此外，作者还做了动力学实验，实验结果表明底物A1，B1以及双氮氧-金属配合物均为一级动力学。

▲图八：催化循环

基于上述的实验与计算证据，作者提出了如下反应机理（图八），A1与手性双氮氧-金属配合物配位后被光激发到达激发态，其作为强氧化剂与有机硅试剂发生单电子转移，随后离去一分子三甲基硅基阳离子得到烷基自由基II和自由基负离子III，结合动力学试验和初步的DFT计算，认为生成自由基这一步包含在决速步中。II对另一分子I进行不对称自由基加成得到中间体IV，解离催化剂后得到的烷氧基自由基V与III发生单电子转移得到氧负离子VI，质子化后得到目标产物C。

总结与展望

在该工作中，冯小明课题组实现了手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）与可见光协同催化的酮与有机硅试剂的不对称自由基加成反应，发展了一种在温和条件下，高效、高对映选择性合成手性含氮杂芳环叔醇类化合物的新策略与新方法。在光照的条件，原位生成的激发态手性双氮氧/Sc(III)-酮配合物（冯催化剂）作为瞬态光敏催化剂与硅烷发生单电子转移，从而实现自由基介导的不对称转化，该反应具有较好底物普适性，产物的衍生以及药物分子前体的合成进一步证明了这一方法在手性含氮杂芳环叔醇类化合物合成中的潜在用途。

冯小明课题组介绍

课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文480多篇。

详见课题组主页：

http://www.scu.edu.cn/chem_asl

冯小明教授和曹伟地教授简介

冯小明，中国科学院院士，英国皇家化学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。任国务院学位委员会学科评议组成员，中国化学会第二十九届、三十届理事会常务理事，手性化学专业委员会主任，有机化学委员会委员。先后获得国家自然科学二等奖1项、教育部自然科学一等奖2项、未来科学大奖物质科学奖、全国创新争先奖章、陈嘉庚化学科学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、杰出教学奖、中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖、中国化学会手性化学奖、黄耀曾金属有机化学奖和有机合成创造奖、四川省科技杰出贡献奖、四川杰出人才奖，全国杰出专业技术人才、全国优秀博士学位论文指导教师和全国优秀教师等奖项和荣誉称号。

曹伟地，四川省特聘专家，四川大学化学学院教授，博士生导师。2010年获四川大学理学学士学位，2015年获四川大学理学博士学位，2015年至2018年在新加坡南洋理工大学做博士后研究，2018年至今就职于四川大学化学学院。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angewandte Chemie、CCS Chem.等刊物上发表SCI论文近30篇，先后承担国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目和四川省科技计划项目等，以第五完成人获教育部自然科学一等奖。

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