川大冯小明教授团队Angew：利用Meinwald重排实现位阻阻碍和去共轭的α-区域选择性不对称Mannich反应研究

胥金秀科学百晓生

▲第一作者：胥金秀

通讯作者：冯小明、林丽丽

通讯单位：四川大学化学学院

论文DOI：10.1002/anie.202217887

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四川大学冯小明教授团队利用自主研发的手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）催化剂，通过烯基环氧Meinwald重排中间体，实现了位阻阻碍和去共轭的α-位选择性催化不对称Mannich反应。该催化体系能够同时控制反应的α-位区域选择性，对映选择性和非对映选择性，合成了一系列手性α-四取代烯丙基醛和高烯丙基醇类化合物。并且也通过实验和DFT计算研究详细阐明了实现高区域选择性的关键因素是手性双氮氧配体（冯配体）和靛红亚胺的N保护基团。

背景介绍

在构建手性生物活性分子过程中，可烯醇化的不饱和羰基化合物是非常有用的合成子，这类化合物可通过其二烯醇中间体参与到不对称转化当中。但由于位阻效应和为了保持更稳定的π-π共轭，多数情况下反应发生在二烯醇中间体的γ-位；α-位反应的发展还相对受限。为了更全面地发展二烯醇中间体的α-位选择性亲核加成反应，需要发展更多类型的二烯醇中间体以及有效的催化体系。另一方面，环氧的Meinwald重排是用于快速构建醛酮类化合物的有效策略，考虑到烯基环氧类化合物具有连续的环氧环和双键结构，利用烯基环氧的Meinwald重排可以生成β,γ-不饱和醛，该醛虽然容易异构成反应惰性的共轭醛，但可以原位生成活性的二烯醇中间体参与亲核加成反应。目前已有几例利用该二烯醇中间体的γ-位选择性反应生成不饱和共轭醛的报道，却由于位阻较大和破坏了π-π共轭，仅有一例利用其α-位选择性反应生成α-四取代烯丙基醛的消旋体报道。

本文亮点

作者利用手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）催化剂，首次实现了烯基环氧Meinwald重排中间体的α-位选择性催化不对称反应，完成了二烯醇中间体的位阻阻碍和去共轭的α-位选择性亲核加成反应，合成了一系列手性α-四取代烯丙基醛和高烯丙基醇类化合物。

图文解析

在得到最优反应条件之后，作者对反应物的广普性进行了考察。无论烯基环氧与靛红亚胺上取代基的电性、位置及种类如何变化，手性α-四取代烯丙基醛和高烯丙基醇类产物都有不错的收率和对映选择性。

接着，作者对反应的有用性进行了探究。反应可以放大到克级规模。同时产物经过各类衍生可以立体选择性地得到结构更加丰富的α-四取代烯丙基腈，β-氨基烯丙基酯，β-四取代烯基炔基胺和螺环吲哚酮等具有有用分子骨架的手性分子。

同时，作者对实现该Meinwald重排的二烯醇中间体α/γ-位选择性的影响因素进行详细探究。实验探究结果表明手性双氮氧配体（冯配体）的位阻越大，α-位选择性产收率越高；同时靛红亚胺结构中亚胺N原子上的保护基也对反应的区域选择性有影响，将Boc保护基换成芳基后，反应只能得到γ-位选择性产物且对映选择性较低。紧接着，作者也从密度泛函理论（DFT）计算的角度对其进行研究，研究表明Boc的羰基氧原子与二烯醇中间体氧原子同时与手性双氮氧-Sc（Ⅲ）配合物作用后，二烯醇中间体的α-碳比γ-碳更靠近亚胺碳原子；同时手性双氮氧配体（冯配体）位阻越大，两个低能量竞争过渡态的相对Gibbs自由能的差值也越大，反应的区域选择性越好。这一系列研究表明实现该反应的高区域选择性关键因素是手性双氮氧配体（冯配体）和亚胺N上保护基。

总结与展望

冯小明教授团队利用自主研发的手性双氮氧-Sc(Ⅲ)配合物(冯催化剂)催化剂，通过Meinwald重排实现了位阻阻碍和去共轭α-区域选择性不对称Mannich反应。并且通过实验和DFT计算研究证明了实现高区域选择性的关键因素是手性双氮氧配体（冯配体）和靛红亚胺的保护基团。该方法学具有较强的官能团容忍性。该研究为实现可烯醇化不饱和羰基化合物的α-位选择性反应提供了新思路，也丰富了烯基环氧参与催化不对称反应的新方法。此外，更多关于烯基环氧化合物的反应和机理研究正在进行中。

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冯小明院士团队诚聘专职博士后及科研助理

招聘岗位：专职博士后 10人；研究助理 3人。

研究领域：量子化学计算，分子动力学模拟；有机合成化学（金属有机，不对称合成，C-H键活化等）；高分子合成；有机半导体材料合成。

联系人：刘小华教授

邮箱：liuxh@scu.edu.cn

导师介绍：

冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。

详见课题组主页：

http://www.scu.edu.cn/chem_asl